Con el final de la exposición, las rentas del hotel acusaron una caída brutal y Holmes se encontró pronto corto de dinero. Para procurarse de los ingresos incendió el último piso de su inmueble y reclamó a su asegurador una prima de 60 000 dólares, sin pensar que la compañía podría hacer una investigación antes de pagárselos. Una vez descubierto, el doctor se refugió en Texas, donde realizó estafas que lo llevaron por primera vez a la cárcel., Liberado bajo fianza, volvió a salir unos meses después no sin haber puesto en pie una nueva operación criminal.
La idea era sencilla: un cómplice, llamado Pitezel, debía hacerse un seguro de vida en una compañía de Filadelfia. Luego se presentaría como suyo un cadáver anónimo desfigurado por un accidente. La prima que cobraría la sra. Pitezel sería repartida y el «muerto» iría durante algún tiempo a hacerse olvidar a Sudamérica., Sin embargo Holmes cambió de planes y mató realmente a Pitezel, evitándose la búsqueda de un cadáver desfigurado y quedándose con todo el dinero de la prima, ya que luego se deshizo de sus hijos.
Sin embargo, un antiguo compañero de celda, Marion Hedgepeth, le denunció, y la policía realizó una investigación. Las pesquisas esenciales fueron conducidas por el detective privado Frank Geyer, quien tuvo el mérito de descubrir la verdadera catadura de Holmes y trabajaba para la renombrada Agencia Nacional de Detectives Pinkerton, contratada entonces por la compañía de seguros., Como resultado de ello, Holmes confesó la estafa a la aseguradora y los asesinatos de Pitezel y su familia.
Una vez detenido el criminal, la policía registró el hotel, y se descubrió que éste había sido utilizado como lugar de tormento y sala de ejecuciones. Los agentes encontraron cámaras herméticas desde las cuales se podía bombear gas, un horno lo bastante grande para contener un cuerpo humano, cubas de ácido, y habitaciones equipadas con instrumental quirúrgico de disección así como toda la parafernalia de la tortura., En el juicio un testigo de la acusación describió su trabajo como empleado de Holmes, quien lo había contratado para que le descarnara tres cadáveres a razón de 36 dólares por cadáver.
Holmes fue condenado a muerte por el Tribunal de Filadelfia y ahorcado el 7 de mayo de 1896, contando entonces con treinta y cuatro años.
