Frontiers in Psychiatry

Introducción

el Tinnitus, la percepción de un sonido interno sin una fuente de sonido externa, es un síntoma audiológico común a nivel mundial. Su prevalencia ha sido reportada para ser 20.7% en Corea (1), 18.6% en Japón (2), 14.5% en China (3), 25.3% en los EE.UU. (4), y 18.4% en Inglaterra (5). En la población coreana, la prevalencia del tinnitus aumentó bruscamente después de los 55 años de edad y alcanzó un máximo de 70 (1)., En el sur de Taiwán, Chang et al reportaron una prevalencia del 32% de tinnitus persistente entre personas mayores de 65 años (6).

varios estudios han indicado una fuerte correlación entre la ansiedad y el tinnitus. Sin embargo, la relación causal sigue sin determinarse. Salviati et al. se evaluaron 156 pacientes con tinnitus crónico utilizando el inventario de discapacidad de Tinnitus, la lista de verificación sintomática-90-revisada y la escala de vulnerabilidad relacionada con el estrés, encontrando que el 43,59% estaban afectados por un trastorno psiquiátrico (7)., Además de tener menos horas medias de sueño por noche, un mayor valor para el número medio de días de trabajo perdidos y tasas más altas de trastornos depresivos, el 26,1% de los 21 millones de personas con tinnitus en los Estados Unidos informaron haber experimentado problemas de ansiedad en los últimos 12 meses, mientras que solo el 9,2% de las personas que no tenían tinnitus experimentaron problemas de ansiedad (8). También se observaron tasas más altas de todos los trastornos de ansiedad en los participantes de varios estudios europeos con tinnitus en relación con la población general (9-11)., En Taiwán, un aumento de la prevalencia y el riesgo de trastornos de ansiedad en adultos con tinnitus también fueron reportados por Lin et al. (12). En comparación con aquellos sin tinnitus, los pacientes con tinnitus grave tenían un mayor riesgo de síntomas de ansiedad (odds ratio = 1,11) en una gran población de mediana edad del Reino Unido (13). Kehrle et al. se estudiaron 84 individuos con tinnitus y niveles auditivos normales en Brasil y se observó una correlación positiva entre la molestia por tinnitus y la gravedad de la ansiedad (14). Los resultados de estos estudios sugieren que la gravedad percibida del tinnitus está influenciada por el trastorno de ansiedad comórbida (15).,

una posible relación entre el trastorno de ansiedad y el tinnitus ha sido fuertemente sugerida por estos estudios. Sin embargo, desde un punto de vista epidemiológico, la correlación no implica causalidad. Pattyn et al., en su revisión de la literatura sobre tinnitus y trastornos de ansiedad, afirmó que » no encontramos estudios sobre la prevalencia de tinnitus en poblaciones con trastornos de ansiedad. Como solo se conoce una dirección de la relación, esto excluye cualquier conclusión en cuanto a la dirección opuesta., Tampoco encontramos estudios longitudinales sobre este tema y, por lo tanto, tenemos resultados transversales, solo de correlación.” (16). Salviati et al. (17) y Zoger et al. (18) han intentado aclarar la secuencia de inicio del tinnitus y el trastorno de ansiedad, pero el sesgo de recuerdo podría haber estado presente.

uno de los objetivos de este estudio fue utilizar la Longitudinal Health Insurance Database 2005 (Lhid 2005) para examinar la relación entre los trastornos de ansiedad y el tinnitus. Un segundo objetivo fue identificar los factores de riesgo para los pacientes con trastorno de ansiedad que desarrollan tinnitus.,

Material y métodos

fuentes de datos

instituido en 1995, el programa de Seguro Nacional de salud (NHI) es un programa de seguro de salud obligatorio que ofrece cobertura de atención médica integral, incluyendo atención ambulatoria, hospitalaria y de emergencia y medicina tradicional china, a todos los residentes de Taiwán; la tasa de cobertura es tan alta como 99% (19)., La base de datos de investigación del NHI (NHIRD) contiene información completa sobre las visitas clínicas, incluidos los detalles de las recetas y los códigos de diagnóstico basados en la Clasificación Internacional de enfermedades, Novena revisión, modificación Clínica (ICD-9-CM). The NHIRD is managed by the National Health Research Institute (Nhri), and confidentiality is maintained in accordance with directives of the Bureau of the nhi. La fuente de datos de nuestro estudio fue el LHID 2005, que es un conjunto de datos en el NHIRD., Los datos para el LHID 2005 fueron recolectados sistemáticamente y muestreados aleatoriamente del NHIRD; la base de datos incluyó datos de un millón de individuos. No hubo diferencias significativas en la distribución por sexo, la distribución por edad o los costos promedio de los seguros relacionados con la nómina entre los pacientes en el LHID y los del NHRIRD original (20).

Declaración de Ética

la Junta de Revisión Institucional del Hospital General de Veteranos de Taipei aprobó este estudio (Vghirb No.: 2018-07-016 AC)., No se obtuvo el consentimiento por escrito de los participantes del estudio porque el conjunto de datos del NHI comprende datos secundarios no identificados que se pueden utilizar para la investigación y la Junta de Revisión Institucional del Hospital General de Veteranos de Taipei emitió una exención formal por escrito para el requisito de consentimiento.

población del estudio

utilizando datos extraídos del LHID, se realizó un estudio de cohorte retrospectivo de pacientes de 20 años o más que recibieron un nuevo diagnóstico de trastorno de ansiedad entre el 1 de enero de 2000 y el 31 de diciembre de 2004. El trastorno de ansiedad se definió según los códigos CIE-9-CM 300.0, 300.,2, 300.3, 308.3 y 309.8 en gastos de atención ambulatoria por visitas (CD) y gastos de hospitalización por ingresos (DD) archivos de LHID 2005. Para garantizar la validez diagnóstica y la homogeneidad del paciente, solo se incluyeron pacientes diagnosticados por psiquiatras (FUNC_TYPE = 13) con al menos dos diagnósticos de ansiedad consistentes para mejorar la validez diagnóstica. La división de la visita se obtuvo según FUNC_TYPE en los archivos CD y DD de LHID 2005. Se excluyeron los pacientes diagnosticados de trastorno de ansiedad entre el 1 de enero de 1996 y el 31 de diciembre de 1999., También excluimos a los pacientes que fueron diagnosticados con tinnitus (código ICD-9-CM 388.3) antes de que fueran diagnosticados con trastorno de ansiedad. Para cada paciente incluido en la cohorte final, se seleccionaron al azar dos participantes de la comparación de edad y sexo que no habían sido diagnosticados con trastorno de ansiedad o tinnitus de la LHID 2005. Todos los participantes de la cohorte de trastorno de ansiedad y la cohorte de comparación se observaron hasta que un otorrinolaringólogo (FUNC_TYPE=09) o un neurólogo (FUNC_TYPE = 12) diagnosticaron tinnitus o hasta el 31 de diciembre de 2009., El resultado clínico primario fue tinnitus diagnosticado por otorrinolaringólogo o neurólogo. Las primas de seguro, que se calculaban en función de los ingresos totales del beneficiario, se utilizaban para estimar los ingresos mensuales. Ingreso mensual fue estratificada en ingresos bajos (<NT$ 20,000), de ingreso medio (NT$ 20,000–NT$ 39,999), y de altos ingresos (≧NT$ 40,000). El nivel de urbanización se estratificó en urbano, suburbano y rural., Todas las comunidades de Taiwán se estratificaron en siete niveles sobre la base de una puntuación compuesta obtenida calculando la densidad de población, la proporción de personas en la población con un nivel de educación superior o superior, la proporción de personas mayores de 65 años, la proporción de la población empleada como trabajadores agrícolas, así como el número de médicos por cada 100.000 personas (21). En nuestro estudio, categorizamos siete niveles de urbanización en urbanos (Niveles 1-2), suburbanos (niveles 3-4) y rurales (niveles 5-7)., Se utilizó la urbanización y los niveles de ingresos mensuales para representar el nivel socioeconómico. Para los análisis de sensibilidad, también realizamos una cohorte de pacientes con trastorno de ansiedad recién diagnosticados que fueron diagnosticados por psiquiatras o no psiquiatras entre el 1 de enero de 2000 y el 31 de diciembre de 2004.

se utilizaron análisis estadísticos

ecuaciones de estimación generalizadas bajo una estructura independiente de matriz de correlación de trabajo para examinar las diferencias en las características demográficas entre los participantes de la cohorte de trastorno de ansiedad y la cohorte de comparación., Se calculó la incidencia de tinnitus recién diagnosticado en la cohorte de trastorno de ansiedad y la cohorte de comparación, y también se calculó la razón de tasas (RR) entre dos cohortes. Para investigar el posible sesgo de vigilancia, los subgrupos se estratificaron de acuerdo con la duración desde el diagnóstico del trastorno de ansiedad. Los subgrupos también se estratificaron según la edad y el sexo. Los análisis de supervivencia de los datos censurados se construyeron utilizando el estimador de Kaplan-Meier. Se utilizó la prueba log-rank para comparar las curvas de los datos de supervivencia.,

se utilizó la regresión de riesgo proporcional de Cox para identificar los factores de riesgo que predijeron el tinnitus. Variables como trastorno de ansiedad, edad, sexo, comorbilidades comunes (hipertensión, diabetes mellitus, dislipidemia, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pulmonar crónica, neoplasias malignas, traumatismo craneal y enfermedad cerebrovascular), urbanización y Renta mensual se incluyeron como covariables en el modelo univariado. Factores que demostraron una relación estadística moderadamente significativa en el análisis univariado (p < .,1) se introdujeron por Selección directa en un modelo multivariable de regresión de riesgos proporcionales de Cox. También se utilizaron modelos Univariables y multivariables de Cox para un análisis de subgrupos en pacientes con trastorno de ansiedad para identificar los factores de riesgo que predijeron el tinnitus en pacientes con trastorno de ansiedad. El nivel de significación estadística se estableció en P < .05. Además, también probamos el supuesto de riesgo proporcional en nuestro trabajo mediante el uso de la gráfica de supervivencia log-menos-log.

se utilizó el lenguaje de programación Perl (versión 5.12.2) para extraer y calcular datos., Microsoft SQL Server 2005 (Microsoft Corp., Redmond, WA, USA) y SAS statistical software (Versión 9.2; SAS Institute Inc., NC, USA) se utilizaron para realizar todos los análisis estadísticos.

resultados

nuestro estudio incluyó 7.525 sujetos con trastorno de ansiedad y 15.050 participantes comparados), de los cuales el 60,3% eran mujeres (Figura 1). La mediana de edad en el momento de la inscripción fue de 42 años (intervalo intercuartílico : 32-53 años), y la mediana de los períodos de seguimiento en la cohorte de ansiedad y la cohorte de comparación fueron de 7,3 (RIC: 5,9-8,7) y 7,5 años (RIC: 6,1–8,8 años), respectivamente., Durante el periodo de seguimiento, 488 (6,5%) sujetos en la cohorte de trastorno de ansiedad y 283 (1,9%) sujetos en la cohorte de comparación fueron diagnosticados con tinnitus (p <.001). Las comorbilidades analizadas, a saber, hipertensión, diabetes mellitus, dislipidemia, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pulmonar crónica, neoplasias malignas, traumatismo craneal y enfermedad cerebrovascular, fueron más frecuentes en la cohorte de trastorno de ansiedad que en la cohorte de comparación (tabla 1).,

después del ajuste por edad, sexo, comorbilidades, urbanización e ingresos mensuales, el hazard ratio (HR) para el desarrollo de trastorno de tinnitus durante el período de seguimiento fue de 3,54 (IC 95%: 3,11-4,02, p <.,001) en la cohorte de trastorno de ansiedad en relación con la cohorte de comparación (tabla 3).

en los análisis de sensibilidad, se incluyeron 62.036 pacientes con trastorno de ansiedad diagnosticados por psiquiatras o no psiquiatras y 62.036 sujetos sin trastorno de ansiedad. En comparación con los sujetos de la cohorte de comparación, los de la cohorte de trastorno de ansiedad mostraron un riesgo significativamente mayor de tinnitus posterior (HR = 1.,80, IC del 95% = 1,72-1,88, p <0,001) (tabla suplementaria 1).

la gráfica de supervivencia log-menos-log mostró aproximadamente dos líneas paralelas en la tasa de riesgo acumulada durante el período de seguimiento. El resultado mostró que no hay evidencia de que el supuesto de riesgos proporcionales haya sido violado en el modelo de regresión de cox en nuestro estudio (figura suplementaria 1).,

discusión

muchos estudios han revelado una estrecha correlación entre el tinnitus y los trastornos de ansiedad a través del análisis transversal. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio longitudinal que compara la incidencia de tinnitus en pacientes con y sin trastorno de ansiedad. A través de un análisis de las curvas de Kaplan–Meier, se encontró una relación estadísticamente significativa entre el trastorno de ansiedad y el tinnitus. En relación con la cohorte de comparación, la incidencia de tinnitus en la cohorte de trastorno de ansiedad fue mucho mayor (9,04 vs.2,53 por 1.000 años-persona), y la incidencia RR fue de 3.,57 (IC 95%: 3,08–4,14). Hay varias posibles explicaciones para estos hallazgos. El primero es que el trastorno de ansiedad causa tinnitus, el segundo es que el trastorno de ansiedad y el tinnitus exhiben una relación de co-causalidad, y el tercero es que algunos factores comunes, como los factores genéticos o la disfunción de las redes del sistema nervioso central, resultan en ambas enfermedades. Debido a que los posibles roles de estas variables faltantes no observadas son desconocidos, la inferencia causal fue tenue (22)., Muchos investigadores han estudiado las redes cerebrales (23), las estructuras nerviosas centrales (24-26) o las vías auditivas (27) para vincular el trastorno de ansiedad y el tinnitus. El sistema límbico, incluyendo la amígdala y el hipocampo, el locus coeruleus (LC), el hipotálamo (28), el eje hipotalámico–hipofisario–suprarrenal (HPA) (29), y el núcleo coclear dorsal (DCN) (27) se han postulado como partes importantes que están involucradas en el tinnitus y la excitación de ansiedad.,

la amígdala, recibe información sensorial del tálamo y la corteza prefrontal et al, procesa la ansiedad y regula las reacciones de múltiples regiones a los estímulos aversivos (30). El hipocampo está involucrado en el procesamiento de la memoria, el aprendizaje y las emociones (31). El LC se encuentra en el tegmento Pontino dorsolateral superior; contiene neuronas que sintetizan norepinefrina; y juega un papel importante en la excitación, la atención y las respuestas al estrés (32)., El sistema auditivo es transportado por el nervio auditivo del oído interno al DCN y llega a la corteza auditiva primaria y a las áreas auditivas asociadas del cerebro (33). El eje HPA es el principal sistema de señalización neuroendocrina, que involucra homeostasis fisiológica y respuestas al estrés (34). Los factores genéticos, las alteraciones del sistema límbico y la hiperactividad del eje HPA se consideran los mecanismos biológicos fundamentales que subyacen a los trastornos de ansiedad (35)., Las hormonas de estrés inducidas por HPA, los corticosteroides (glucocorticoides y mineralocorticoides) se liberan y actúan a través de sus respectivos receptores para inducir cambios genómicos y no genómicos en el sistema auditivo. Se ha demostrado que tanto el estrés agudo como el crónico influyen en la neurotransmisión del glutamato y, por lo tanto, contribuyen a la plasticidad neuronal (36, 37). Mazurek et al. postuló que el estrés puede inducir plasticidad neuronal, causando patologías auditivas y tinnitus, pero esto aún está por verificarse (38)., Además, el DCN exhibe conexiones directas con las estructuras no auditivas del tronco cerebral, el LC, la formación reticular y los núcleos del rafe, que están involucrados en el control emocional. La hiperactividad del Locus coeruleus podría influir en las células fusiformes de la DCN y contribuir a la aparición y modulación del tinnitus (27). A través de los posibles mecanismos mencionados anteriormente, el trastorno de ansiedad es una causa probable de tinnitus.

un estudio transversal utilizando el NHIRD en Taiwán encontró que la prevalencia de trastorno de ansiedad en grupos de tinnitus y población general fue de 3.9 y 1.5% (12)., Revelaron que los pacientes con tinnitus estaban significativamente asociados con un mayor riesgo de ADs (odds ratio ajustada = 1,99; IC del 95% = 1,81–2,19; p < 0,001), y los pacientes con trastorno de ansiedad tenían un mayor riesgo de tinnitus (odds ratio ajustada = 2,04; IC del 95%=1,86–2,25; p < 0.001) (12). El diseño del estudio mencionado evitó que se aclarara la relación causal temporal entre el trastorno de ansiedad y el tinnitus., Además, no ha sido posible observar la incidencia y el riesgo secuencial de tinnitus entre los pacientes con trastorno de ansiedad a partir de este estudio transversal. Por lo tanto, realizamos este estudio de cohorte.

en el presente estudio, se realizó un análisis de subgrupos donde los datos se estratificaron por el tiempo desde el diagnóstico del trastorno de ansiedad hasta la nueva aparición del tinnitus (Tabla 2). Los resultados indicaron que el tinnitus incidente aumentó no solo durante el primer año, sino también después del primer y quinto año de un diagnóstico de trastorno de ansiedad., En general, los sujetos con trastorno de ansiedad son más propensos a realizar visitas ambulatorias más frecuentes en comparación con la población general, lo que lleva a un diagnóstico más temprano de tinnitus y causa sesgo de vigilancia. Sin embargo, nuestro resultado sugiere que el aumento del riesgo de tinnitus en los sujetos con trastorno de ansiedad en este estudio no puede atribuirse totalmente al sesgo de vigilancia.

en sujetos con trastorno de ansiedad, tener una edad mayor o igual a 60 años se asoció positivamente con tener tinnitus (HR: 1,52, IC 95%: 1,20–1,94, P = .,001), un hallazgo consistente con otros estudios (1, 39). Además de la edad, nuestros resultados revelaron una asociación estadísticamente significativa entre tinnitus e hipertensión (HR: 1,37, IC 95%: 1,09–1,71, P = .007) y entre tinnitus y dislipidemia (HR: 1,27; IC del 95%: 1,00–1,61; P = .049). Estos hallazgos fueron consistentes con el estudio de Martines et al. (40). Los posibles mecanismos subyacentes pueden incluir presión arterial alta que causa daño a la microcirculación coclear, diversos medicamentos antihipertensivos que conducen a ototoxicidad e hiperlipidemia que afecta parte de la cóclea (41)., Por lo tanto, estos principales factores de riesgo cardiovascular pueden haber afectado negativamente el tinnitus, y se requieren más estudios para su confirmación.

Las mujeres participantes del estudio constituyeron el 60% de la muestra de nuestro estudio. El sexo femenino se asoció con un aumento del riesgo de tinnitus en sujetos con ansiedad (HR: 1,23, IC 95%: 1,03–1,47, P = .026). El estudio transversal de Bhatt en 2018 administró una encuesta aleatoria que involucró a 678 estudiantes entre 18 y 30 años de edad. Las mujeres mostraron una mayor prevalencia de tinnitus agudo (≦1 año) que los hombres, posiblemente debido a la reducción de la protección auditiva que poseen las mujeres (42)., Kim et al. reportaron una OR ajustada más alta de tinnitus para las mujeres participantes del estudio en relación con sus homólogos masculinos (1), aunque otros estudios han reportado una OR más alta para los hombres en relación con las mujeres (39). Este desacuerdo puede deberse a diferencias en los entornos de trabajo, el origen étnico, los diseños de los estudios y la diversidad de la fuente de la muestra.

Las principales fortalezas de este estudio fueron su gran tamaño muestral, rigurosos elementos diagnósticos y diseño longitudinal retrospectivo del estudio de cohortes. Aunque los datos fueron observacionales, los participantes fueron seleccionados aleatoriamente y se evitaron muchos sesgos de muestreo., Sin embargo, este estudio tuvo varias limitaciones. En primer lugar, debido a que nuestros datos provenían de una base de datos secundaria, no teníamos datos sobre algunas variables clave, como la gravedad de la enfermedad, la ocupación, las señales ambientales, los hallazgos de laboratorio, el estado psicosocial y los antecedentes de consumo de sustancias o consumo de drogas de venta libre. No pudimos establecer cómo estos factores desconocidos influyeron en la relación entre las dos enfermedades en cuestión., En segundo lugar, el tinnitus se diagnosticó utilizando los códigos CIE-9 de la base de datos, y su prevalencia puede haber sido subestimada porque solo se pudo identificar a los pacientes que buscaban evaluación médica. Sin embargo, esto probablemente habría resultado en una subestimación de la asociación entre el tinnitus y los trastornos de ansiedad. En tercer lugar, aunque los datos que obtuvimos sobre los diagnósticos de tinnitus y trastorno de ansiedad fueron altamente confiables, los diagnósticos en las reclamaciones de NHI son principalmente para fines de facturación administrativa y, por lo tanto, no se verifican científicamente., En cuarto lugar, los resultados se basaron en un conjunto de datos Taiwaneses, lo que podría limitar su generalización al resto del mundo. Se necesitan más estudios para abordar estas limitaciones.

en conclusión, se mostró un aumento significativo en la incidencia de tinnitus a lo largo de la vida en sujetos con trastorno de ansiedad. Una edad mayor de 60 años, el sexo femenino y ciertos factores de riesgo cardiovascular como la hipertensión y la dislipidemia constituyeron factores de riesgo prominentes para tinnitus en sujetos con trastorno de ansiedad., Aunque los resultados de nuestro estudio sugieren que la ansiedad es una posible causa de tinnitus, los mecanismos exactos aún no se han determinado. Más investigación en genética y Neurobiología junto con estudios epidemiológicos a gran escala pueden proporcionar claridad adicional.

Declaración de disponibilidad de datos

La base de Datos Nacional de Investigación de seguros de salud de Taiwán (NHIRD) es administrada por el Instituto Nacional de Investigación de salud (NHRI) y el NHIRD no puede estar disponible públicamente de acuerdo con las reglas del NHRI. Requests to access these datasets should be directed to nhri.,

Declaración de Ética

la Junta de Revisión Institucional del Hospital General de Veteranos de Taipei aprobó este estudio (Vghirb No.: 2018-07-016 AC). No se obtuvo el consentimiento por escrito de los participantes del estudio, porque el conjunto de datos del NHI comprende datos secundarios no identificados que pueden ser utilizados para la investigación y la Junta de Revisión Institucional del Hospital General de Veteranos de Taipei emitió una exención formal por escrito para el requisito de consentimiento.,

contribuciones del autor

financiación

Este trabajo fue apoyado por la subvención v108c-038 del Hospital General de Veteranos de Taipei y grant MOST 108-2314-B-367 -001 del Ministerio de Ciencia y Tecnología. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño o procedimientos del estudio; en la recolección, gestión, análisis o interpretación de los datos; en la preparación, revisión o aprobación del manuscrito; o en la decisión de someter el manuscrito para su publicación.,

conflicto de intereses

los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran ser interpretadas como un potencial conflicto de intereses.

agradecimientos

este manuscrito fue editado por Wallace Academic Editing.,

Supplementary Material

Abbreviations

CI, confidence Interval; DCN, dorsal cochlear nucleus; HPA, hypothalamic–pituitary–adrenal axis; HR, hazard ratio; ICD-9-CM, International Classification of Diseases, ninth revision, Clinical Modification; IQR, interquartile range; LHID 2005, Longitudinal Health Insurance Database 2005; LC, locus coeruleus; NHI, National Health Insurance; NHIR, National Health Research Institutes; NHIRD, NHI research database; NT$, new Taiwan dollars; OR, odds ratio; RR, rate ratio.