pharmacologie clinique
mécanisme d’Action
Venofer est un complexe aqueux de fer poly-nucléaire(III)-hydroxyde dans le saccharose. Après administration intraveineuse, Venofer isdissociated dans le fer et le saccharose et le fer est transporté comme complexe withtransferrin aux cellules cibles comprenant des cellules de précurseur d’érythroïde. Le fer dans les cellules précurseurs est incorporé dans l’hémoglobine à mesure que les cellules mûrissent dans les cellules sanguines.,
pharmacodynamique
Après administration intraveineuse, Venofer estdissocié en fer et en saccharose. Chez 22 patients sous hémodialyse et recevant un traitement par érythropoïétine (érythropoïétine humaine recombinante) avec du fer saccharose contenant 100 mg de fer, trois fois par semaine pendant trois semaines, des augmentations significatives du fer sérique et de la ferritine sérique et des diminutions significatives de la capacité totale de liaison au fer sont survenues quatre semaines après l’initiation du traitement par fer saccharose.,
pharmacocinétique
chez des adultes en bonne santé ayant reçu des doses intraveineuses de Venofer, son composant fer présentait une cinétique de premier ordre avec une demi-vie d’élimination de 6 h, une clairance totale de 1,2 L / h et un volume apparent de distribution à l’état d’équilibre de 7,9 L. Le composant fer semblait distribuer principalement dans le sang et dans une certaine mesure dans le liquide extravasculaire., Une étude évaluant le Venofer contenant 100 mg de fer marqué avec 52Fe/59fe chez des patients atteints d’irondéficience a montré qu’une quantité significative du fer administré est distribuée au foie, à la rate et à la moelle osseuse et que la moelle osseuse est un compartiment de piégeage du fer irréversible.
suite à L’administration intraveineuse de Venofer, le fersucrose est dissocié en fer et en saccharose. Le composant saccharose estéliminé principalement par excrétion urinaire., Dans une étude évaluant une dose unique de Venofer contenant 1 510 mg de saccharose et 100 mg d’ironine 12 adultes en bonne santé (9 femmes, 3 hommes: tranche d’âge de 32 à 52 ans), 68,3% du sucre a été éliminé dans les urines en 4 h et 75,4% en 24 h. Un peu de fer a également été éliminé dans les urines. Ni les niveaux de transferrine ni de récepteur de transferrine n’ont changé immédiatement après l’administration de la dose., Dans cette étude et une autre étude évaluant une dose intraveineuse unique de fer saccharose contenant 500 à 700 mg de fer chez 26 patients anémiques sous traitement par érythropoïétine (23 femmes,3 hommes; tranche d’âge 16 à 60 ans), environ 5% du fer a été éliminé en urine en 24 h à chaque dose. Les effets de l’âge et du sexe sur leparmacocinétique de Venofer n’ont pas été étudiés.,
pharmacocinétique chez les patients pédiatriques
dans une étude pharmacocinétique monodose de Venofer, des patients atteints d’une DMD-IRC âgés de 12 à 16 ans (N=11) ont reçu des doses intraveineuses en bolus de Venofer à 7 mg/kg (maximum 200 mg) administrées en 5 minutes. Après une dose unique de Venofer, la demi-vie du fer sérique total était de 8 heures. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l’ASC étaient respectivement de 8 545 µg/dL et de 31 305 H•µg/dL, soit 1,42 et 1,67 fois plus élevées que les valeurs de la Cmax et de l’ASC ajustées à la dose chez l’adulte.
Venofer n’est pas dialysable à travers les membranes de dialyse à haut débit CA210 (Baxter) ou Fresenius F80A., Dans les études in vitro, la quantité de saccharose de fer dans le liquide de dialysat était inférieure aux niveaux de détection du test (moins de 2 parties par million).
études cliniques
aperçu des études cliniques
cinq essais cliniques portant sur 647 patients adultes et un essai clinique portant sur 131 patients pédiatriques ont été menés pour évaluer la sécurité et l’efficacité de Venofer.,
étude A: hémodialyse dépendante-maladie rénale chronique (HDD–CKD)
L’étude A était une étude multicentrique, ouverte et historiquement contrôlée chez 101 patients atteints de HDD-CKD (77 patients traités par Venofer et 24 dans le groupe témoin historique) présentant une carence en feryanémie. Les critères d’admissibilité au traitement par Venofer comprenaient les patients sous hémodialyse chronique, recevant de l’érythropoïétine, un taux d’hémoglobine compris entre 8,0 et 11,0 g/dL, une saturation de la transferrine < 20% et une ferritine sérique < 300ng/mL., L’âge moyen des patients était de 65 ans avec la tranche d’âge de 31 à 85 ans. Sur les 77 patients, 44 (57%) étaient des hommes et 33 (43%) des femmes.
Venofer 100 mg a été administré lors de 10 séances consécutives de dialyse, soit en injection lente, soit en perfusion lente. La population de contrôle historique était composée de 24 patients ayant des taux de ferritine similaires, traités par Venofer, qui n’avaient pas reçu de fer par voie intraveineuse pendant au moins 2semaines et qui avaient reçu un traitement par érythropoïétine avec hématocrite en moyenne de 31 à 36 ans pendant au moins deux mois avant l’entrée dans l’étude., L’âge moyen des patientsle groupe témoin historique était de 56 ans, avec une tranche d’âge de 29 à 80 ans.L’âge du Patient et le taux sérique de ferritine étaient similaires entre le traitement et les patients témoins historiques.
Les Patients de la population traitée par Venofer ont montré une augmentation plus importante de l’hémoglobine et de l’hématocrite que les patients de la population témoin historique. Voir Le Tableau 2.
Tableau 2: changements de L’hémoglobine et de l’hématocrite par rapport aux valeurs initiales
la ferritine sérique a augmenté au critère d’évaluation de la base dans la population traitée par Venofer (165,3 ± 24.,2 ng/mL) par rapport à la population témoin historique (-27,6 ± 9,5 ng/mL). La saturation en transferrine a également diminué au critère d’évaluation par rapport à l’inclusion dans la population traitée par Venofer(8,8 ± 1,6%) par rapport à cette population témoin historique (-5,1 ± 4,3%).
étude B: hémodialyse dépendante-maladie rénale chronique (HDD-CKD)
L’étude B était une étude multicentrique en ouvert de Venofer chez 23 patients présentant une carence en fer et une HDDCKD qui avaient été arrêtés par irondextran en raison d’une intolérance. Les critères D’admissibilité étaient par ailleurs identiques à l’étude A., L’âge moyen des patients dans cette étude était de 53 ans, avec des âges allant de 21 à 79 ans. Sur les 23 patients inscrits à l’étude, 10 (44%)étaient des hommes et 13 (56%) des femmes.
étude C: hémodialyse dépendante-maladie rénale chronique (HDD-CKD)
L’étude c était une étude multicentrique en ouvert chez des patientsavec HDD-CKD. Cette étude a inclus des patients présentant une hémoglobine ≤ 10 g / dL, une saturation de la transferrine asérale ≤ 20% et une ferritine sérique ≤ 200ng/mL, qui subissaient une hémodialyse d’entretien 2 à 3 fois par semaine., L’âge moyen des patients inscrits dans cette étude était de 41 ans, avec des âges allant de 16 à 70 ans. Sur les 130 patients évalués pour leur efficacité dans cette étude, 68 (52%) étaient des hommes et 62 (48%) des femmes. Quarante-huit pour cent des patients avaientprécemment été traité avec du fer oral. Les critères d’Exclusion étaient similaires à ceux des études A et B. Venofer a été administré à des doses de 100 mg pendant les séances de dialyse subséquentes jusqu’à ce qu’une dose totale prédéterminée (calculée) soit administrée. Une dose de 50 mg (2,5 mL) a été administrée aux patients dans les deux semaines d’entrée dans l’étude en tant que dose d’essai., Vingt-sept patients (20%) recevaient un traitement par sérythropoïétine à l’entrée de l’étude et ils ont continué à recevoir la même dose d’érythropoïétine pendant toute la durée de l’étude.
la population d’intention de traiter modifiée (mITT) comprenait 131 patients. Des augmentations de l’hémoglobine moyenne (1,7 g/dL), de l’hématocrite (5%), de la ferritine sérique (434,6 ng/mL) et de la saturation transfératrice sérique(14%) ont été observées à la semaine 2 de la période d’observation et ces valeurs sont demeurées augmentées à la semaine 4 de la période d’observation.,
Etude D: maladie rénale chronique non dialysée dépendante (NDD-CKD)
L’étude D (NCT00236977) était une étude randomisée, ouverte,multicentrique, contrôlée active de l’innocuité et de l’efficacité d’ironversus Venofer par voie orale chez des patients atteints de NDD-CKD avec ou sans traitement par érythropoïétine.Le traitement par érythropoïétine était stable pendant 8 semaines avant la randomisation. Dans l ‘ étude 188 patients atteints de NDD-CKD, hémoglobine ≤ 11.,0 g / dL, transferrinsaturation ≤ 25%, ferritine ≤ 300 ng/mL ont été randomisés pour recevoir du fer oral (325 mg de sulfate ferreux trois fois par jour pendant 56 jours); ou du Venofer(soit 200 mg Sur 2 à 5 minutes 5 fois en 14 jours ou deux 500 mgginfusions Le Jour 1 et le jour 14, administrées pendant 3,5 à 4 heures). L’âge moyen des 91 patients traités dans le groupe Venofer était de 61,6 ans (intervalle de 25 à 86 ans) et de 64 ans (intervalle de 21 à 86 ans) pour les 91 patients du groupe irongroup oral.,
Etude E: dialyse péritonéale dépendante-maladie rénale chronique (PDD-CKD)
L’étude E (NCT00236938) était une étude multicentrique randomisée, ouverte,comparant des patients atteints de PDDCKD recevant une érythropoïétine et du fer par voie intraveineuse à des patients atteints de PDD-CKD recevant une érythropoïétine seule sans supplémentation en fer. Les Patients atteints de PDD-CKD, d’érythropoïétine stable pendant 8 semaines, d’hémoglobine ≤ 11,5 g/dL, de TSAT ≤ 25%, de ferritine ≤ 500ng/mL ont été randomisés pour ne recevoir ni fer ni Venofer (300 mg dans 250 ml de NaCl à 0,9% pendant 1,5 heure les jours 1 et 15 et 400 mg dans 250 mL de NaCl à 0,9% sur2.,5 heures le jour 29). L’âge moyen des 75 patients traités dans le groupe Venofer / érythropoïétine était de 51,9 ans (intervalle de 21 à 81 ans) contre 52,8 ans (intervalle de 23 à 77 ans) pour 46 patients dans le groupe érythropoïétine seule.
Les Patients du groupe Venofer / érythropoïétine présentaient un changement moyen statistiquement significativement plus important par rapport à la valeur initiale de l’éthémoglobine élevée (1,3 g/dL), par rapport aux sujets ayant reçu de l’érythropoïétine seule(0,6 g/dL) (p< 0,01). Une plus grande proportion de sujets traités par Venofer / érythropoïétine (59.,1%) ont eu une augmentation de l’hémoglobine ≥ 1 g / dL à tout moment au cours de l’étude par rapport aux sujets qui ont reçu de l’érythropoïétine seulement (33,3%).
Etude F: posologie du traitement D’entretien du fer chez des patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus atteints d’une maladie rénale chronique
L’étude F (NCT00239642) était une étude randomisée, ouverte et à dosage variable pour le traitement d’entretien du fer chez des patients pédiatriques ayant une IRC dépendante ou non dialysée sous érythropoïétine stable.L’étude a randomisé les patients à l’une des trois doses de Venofer (0,5 mg/kg, 1 mg/kgor 2 mg/kg)., L’âge moyen était de 13 ans (entre 2 et 20 ans). Plus de 70% des patients étaient âgés de 12 ans ou plus dans les trois groupes. Il y avait 84 hommes et 61 femmes. Environ 60% des patients ont subi une hémodialyse et 25% ont subi une dialyse péritonéale dans les trois groupes de doses. À l’inclusion, l’hémoglobine moyenne était de 12 g/dl, la TSAT moyenne était de 33% et la ferritine moyenne était de 300 ng/mL.Les Patients atteints de HDD-CKD ont reçu Venofer une fois toutes les deux semaines pour 6 doses.Les Patients atteints de PDD-CKD ou de NDDCKD ont reçu Venofer une fois toutes les 4 semaines pour 3doses., Parmi les 131 patients évaluables avec une administration stable d’érythropoïétine, la proportion de patients qui ont maintenu l’hémoglobine entre 10,5 g/dL et 14,0 g/dL au cours de la période de traitement de 12 semaines était de 58,7%, 46,7% et 45,0% dans les groupes de 0,5 mg/kg, 1 mg/kg et 2 mg/kg, respectivement. Une relation dose-responserelationship n’a pas été démontré.
