aperçu des médicaments antidiabétiques oraux
sulfonylurées
les sulfonylurées (SUs) sont les médicaments les plus anciens et les plus utilisés pour le traitement de la T2DM., Bien que le traitement par SU abaisse efficacement les concentrations de glucose dans le sang (diminution moyenne du FPG de 2-4 mmol/l, accompagnée d’une diminution de L’HbA1c de 1-2%) en stimulant la sécrétion d’insuline par les cellules β, le traitement par SUs est associé à une diminution linéaire progressive de la fonction des cellules β. L’incapacité éventuelle à maintenir le contrôle glycémique reflète un stade avancé de défaillance des cellules β., L’hypoglycémie est l’événement indésirable le plus fréquent et le plus grave associé au traitement par SU, principalement en raison de l’initiation de la libération d’insuline même lorsque les concentrations de glucose sont inférieures au seuil normal de libération physiologique normale d’insuline stimulée par le glucose. Le gain de poids, considéré comme un effet de classe de SUs, est pensé pour résulter d’un effet anabolique de la concentration accrue d’insuline., En raison de la diminution de l’efficacité du SUs au fil du temps et d’une diminution associée de la réserve sécrétoire de l’insuline, la thérapie combinée s’est principalement concentrée sur l’ajout de médicaments sensibilisants à l’insuline, y compris la metformine et les thiazolidinediones.
inhibiteurs de l’α-glucosidase
Les inhibiteurs de l’α-glucose, y compris l’acarbose, sont des inhibiteurs compétitifs des α-glucosidases intestinales liées à la membrane qui hydrolysent les oligosaccharides, les trisaccharides et les disaccharides en glucose et autres monosaccharides dans l’intestin grêle et retardent ainsi l’absorption postprandiale du glucose., Ces agents sont disponibles en traitement de première intention chez les patients présentant des concentrations basales de glucose légèrement élevées et une hyperglycémie postprandiale marquée (diminution moyenne de L’HbA1c de 0,5 à 1%). Derosa et coll. a démontré que le répaglinide et l’acarbose avaient tous deux un effet similaire sur la réduction des taux de glucose postprandial (-14,9%, p < 0,05; -16,2%, p < 0,05; respectivement par rapport aux valeurs initiales)., Une méta-analyse de sept études majeures sur l’utilisation de l’acarbose dans le traitement du diabète a indiqué que le traitement de l’acarbose était associé à une réduction de 35% du risque de maladie cardiovasculaire par la diminution du stress oxydatif induit par l’hyperglycémie postprandiale. Dans une analyse nationale du risque de décès cardiovasculaire selon différents médicaments hypoglycémiants utilisés en monothérapie, il a été conclu que, en termes de profil cardiovasculaire, l’acarbose, le répaglinide et le gliclazide étaient aussi sûrs que la metformine, tandis que d’autres SUs étaient associés à un risque plus élevé., L’utilisation d’inhibiteurs de l’α-glucosidase en association avec le SUs, la metformine ou l’insuline peut améliorer le contrôle glycémique. Malgré leur bon dossier de sécurité, la tolérabilité gastro-intestinale limitée a considérablement restreint leur utilisation. les inhibiteurs de l’α-glucosidase sont plus couramment utilisés en Europe et au Japon qu’aux États-Unis.
Glinides
Les méglitinides tels que le répaglinide et le natéglinide sont des libérateurs d’insuline prandiale qui stimulent la sécrétion rapide d’insuline., Le répaglinide (NovoNorm®, Prandin®, GlucoNorm®) est le premier sécrétagog d’insuline cliniquement disponible qui améliore spécifiquement la réponse à l’insuline prandiale en phase précoce en augmentant la sensibilité des cellules β aux niveaux élevés de glucose, produisant une plus grande libération d’insuline dans des conditions hyperglycémiques. À cet égard, il a été démontré in vitro que le répaglinide est cinq fois plus puissant que le glibenclamide pour stimuler la sécrétion d’insuline, avec une stimulation demi-maximale observée à 40 et 200 nmol/l, respectivement., Le répaglinide est pris par voie orale immédiatement avant un repas et il a été démontré qu’il réduit particulièrement l’hyperglycémie postprandiale. Les libérateurs d’insuline à action rapide peuvent convenir aux modes de vie où les repas sont imprévisibles ou manqués. Un risque moindre d’hypoglycémie fait de ces agents une option attrayante pour certains patients âgés, en particulier lorsque d’autres agents peuvent être contre-indiqués. Il a été démontré que le répaglinide était associé à 60% d’épisodes hypoglycémiques en moins par rapport à un SU de deuxième génération., Cela pourrait être lié à une découverte in vitro que le répaglinide augmente la libération d’insuline par les cellules β uniquement en présence de glucose (comme on le voit en présence de 5 et 10 mmol/L de glucose), tandis que le glibenclamide stimule la sécrétion d’insuline en l’absence de glucose.
Thiazolidinediones
les thiazolidinediones sont des médicaments sensibilisant à l’insuline qui améliorent la sensibilité à l’insuline du corps entier grâce à la régulation des gènes. Ces agents augmentent l’absorption du glucose via le transporteur de glucose-4 dans le muscle squelettique et réduisent les taux de gluconéogenèse dans le foie., La réduction de la concentration plasmatique d’insuline et l’Abaissement des triglycérides circulants sont des mécanismes indirects supplémentaires qui peuvent aider à améliorer la sensibilité à l’insuline du corps entier. Les Thiazolidinediones sont également connues pour améliorer la fonction des cellules β et réduire la résistance à l’insuline; cependant, elles sont associées à un gain de poids et peuvent provoquer un œdème périphérique.
Biguanides
la Metformine, un biguanide qui agit directement contre la résistance à l’insuline, est considéré comme l’insuline de sensibilisation à la drogue et est considérée comme une pierre angulaire dans le traitement du DT2., Les formulations disponibles incluent Glucophage®, Glucophage XR®, Riomet®, Fortamet®, Glumetza®, Obimet®, Dianben®, Diabex® et Diaformin®. En raison de son innocuité et de son efficacité, la metformine est la pierre angulaire de la monothérapie, et les directives conjointes de l’AACE et de L’ACE recommandent que la metformine soit initiée en monothérapie de première intention, sauf si une contre-indication telle qu’une maladie rénale, une maladie hépatique, une intolérance gastro-intestinale ou un risque d’acidose lactique coexiste.,
bien qu’elle soit la DAO la plus utilisée au monde, la metformine peut atteindre un plateau d’efficacité en raison d’une défaillance progressive des cellules β. La metformine n’est efficace que lorsqu’il y a suffisamment d’insuline endogène ou exogène et, de ce fait, les patients sont incapables de maintenir un contrôle glycémique serré à mesure que leur maladie progresse.
la metformine constitue également la pierre angulaire de la bithérapie et est largement utilisée en association avec plusieurs classes de DAO., L’innocuité et l’efficacité de SU plus metformin, une association couramment prescrite, sont bien documentées. La metformine est disponible en association avec les agents suivants: rosiglitazone (Avandamet®), pioglitazone (Actoplus Met®), glipizide (Metaglip®), glibenclamide (Glucovance®), sitagliptine (Janumet®) et répaglinide (PrandiMet®). Des formulations génériques de metformin / Glipizide et metformin/glibenclamide sont également disponibles. Une formulation générique de metformine / rosiglitazone de Teva a reçu l’Approbation provisoire de la FDA des États-Unis et devrait arriver sur le marché au début de 2012.,
les résultats des études portant sur l’association entre la thérapie combinée avec la metformine et le SUs et le risque de maladie cardiovasculaire et de mortalité ont été contradictoires. Alors que certaines études ont signalé un risque accru de mortalité toutes causes confondues et par maladies cardiovasculaires, d’autres n’ont signalé aucune association. Dans une méta-analyse récente, Rao et al. ont montré que le traitement combiné avec la metformine et le SUs augmentait significativement le risque relatif d’hospitalisation cardiovasculaire ou de mortalité (événements mortels et non mortels)., Cependant, il n’y avait aucun effet statistiquement significatif de la thérapie combinée sur la mortalité par maladie cardiovasculaire ou la mortalité toutes causes confondues.
Lund et coll. ont montré que la metformine était plus efficace dans la réduction de certains biomarqueurs de l’inflammation et de la dysfonction endothéliale par rapport au répaglinide malgré la fourniture d’un contrôle glycémique similaire. Des modifications favorables des marqueurs des maladies cardiovasculaires (TNF-a, PAI-1-ag, t-PA-ag, vWf, sICAM-1 et sE-sélectine, fréquence cardiaque et Amadori albumine) suggèrent que la thérapie combinée avec le répaglinide et la metformine peut avoir des effets bénéfiques., Malgré la découverte encore inexpliquée d’une mortalité accrue dans le groupe de patients randomisés pour recevoir de la metformine plus SUs par rapport au SUs seul, les données rétrospectives publiées par Monami et al. montrer que, après ajustement pour tenir compte des facteurs de confusion connus liés à la gravité de la maladie et à la comorbidité, le glibenclamide en association avec la metformine a été associé à une mortalité plus élevée par rapport au répaglinide ou à une autre insuline sécrétagog en association avec la metformine., Bien que cela reste un aspect important et actuellement mal compris de la thérapie combinée, il est important d’évaluer le bénéfice par rapport au risque avant de prendre des décisions de traitement.
inhibiteurs de la Dipeptidyl Peptidase-IV
Les inhibiteurs de la Dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) suppriment la dégradation d’une variété de peptides bioactifs, y compris le peptide-1 de type glucagon, conduisant à une amélioration de leur action. Les inhibiteurs de la DPP-IV sont des médicaments administrés par voie orale ayant un effet significatif sur la tolérance au glucose et l’amélioration durable de L’HbA1c., Plusieurs agents sont à différents stades de développement clinique. La sitagliptine a été approuvée par la FDA en 2006 comme complément à l’alimentation et à l’exercice chez les patients atteints de T2DM. Une association de sitagliptine et de metformine a été approuvée en 2007 et est également indiquée en complément de l’alimentation et de l’exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de T2DM, lorsque le traitement par la sitagliptine et la metformine est approprié. Les inhibiteurs de la DPP-IV sont neutres en poids et bien tolérés.
