résumé
Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) jouent un rôle crucial dans les infections et l’immunité antitumorale. L’Induction et l’activation des CTL spécifiques à l’antigène sont une stratégie importante en immunothérapie pour diverses maladies, et plusieurs chercheurs se sont concentrés sur la modulation de L’induction et de la fonction des CTL. Les cellules T tueuses naturelles (NKT) sont un domaine d’intérêt important des chercheurs qui étudient les réponses immunomodulatrices aux tumeurs et aux maladies infectieuses., Les cellules NKT à restriction CD1d sont constituées de cellules NKT de type I et de cellules NKT de type II. -les cellules NKT de type I activées par galactosylcéramide (- GalCer) sécrètent à la fois des cytokines Th1 (par exemple, IFN-) et Th2, affectent l’expression des molécules costimulatrices dans les cellules immunitaires et régulent le système immunitaire de l’hôte. Les cellules NKT de type II, cependant, sont stimulées par le sulfatide, un auto-glycolipide dérivé de la myéline, et jouent un rôle immunosuppresseur dans le modèle animal des maladies auto-immunes. La génération, l’activation et la suppression de CTL sont fortement affectées par les cellules NKT de type I et de type II activées., Ainsi, la régulation de ces cellules NKT conduit à la modification de la fonction CTL. Les CTL contribuent aux réponses antimicrobiennes, aux réponses immunitaires antitumorales et auto-immunes. La compréhension du rôle des cellules NKT dans la régulation de la génération, de l’activation et de la suppression des CTL permet le développement de nouvelles stratégies de traitement de ces maladies.
1., Introduction
Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) constituent une sous-population distincte de lymphocytes et sont induits par plusieurs stimuli divers, y compris les principaux antigènes d’histocompatibilité, les antigènes protéiques, les virus et les bactéries et parasites intracellulaires. Les CTL reconnaissent les peptides liés aux molécules de classe I du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), et l’activation et la prolifération des CTL sont induites par l’exposition à des antigènes spécifiques. Les CTL activés sécrètent les médiateurs cytolytiques essentiels (perforine, granzyme, etc.,) et induire l’apoptose dans les cellules cibles (cellules tumorales, cellules infectées virales, etc.). De plus, les CTL activés sécrètent diverses cytokines telles que l’interféron gamma (IFN-) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF -), qui améliorent la présentation de l’antigène et médient les effets antipathogènes. Des rapports antérieurs ont montré que diverses cytokines telles que l’interleukine-(IL2) ou IFN producing produisant des lymphocytes T CD4 sont nécessaires pour la génération d’une immunité CTL efficace contre l’infection et le cancer . La modulation de l’induction et des fonctions CTLs est essentielle pour concevoir des stratégies efficaces contre divers virus et tumeurs.,
Les cellules T tueuses naturelles limitées au CD1d (NKT) ont récemment gagné en importance en tant que régulateurs du système immunitaire. Les cellules NKT jouent un rôle dans les réponses immunitaires dans les infections, les cancers, les allergies, les maladies auto-immunes, etc. Les cellules NKT forment une population lymphocytaire unique qui exprime à la fois les récepteurs du tueur naturel (NK) et les récepteurs des cellules T (TCR). La plupart des cellules NKT utilisent un réarrangement invariant de la chaîne TCR (Va14-Ja18 chez la souris et V24-J18 chez l’homme)., Des études sur les cellules NKT ont principalement été réalisées à l’aide de-galactosylcéramide (-GalCer); ce composé a été isolé à partir d’une éponge marine et développé comme composé antitumoral et ne se trouve pas dans les cellules de mammifères . Plusieurs cellules NKT chez la souris sont colorées avec α-GalCer chargé sur le tétramère CD1d. Ces cellules NKT-GalCer-réactives sont appelées cellules NKT invariantes ou de type I. Les cellules NKT de type I ont la capacité remarquable de produire à la fois Th1 (par exemple, IFN-) et Th2 (par exemple,, IL-4, Il-10) cytokines sur la stimulation et peuvent ensuite aider à activer d’autres cellules immunitaires, telles que les cellules T, les cellules tueuses naturelles (NK) ou les cellules dendritiques (DCs) . Les cellules NKT invariantes activées, comme d’autres cellules cytotoxiques telles que les cellules NK ou CTLs, peuvent induire la mort cellulaire dans les cellules cibles en exprimant des molécules effectrices induisant la mort cellulaire, y compris le ligand Fas (FasL) et le ligand induisant l’apoptose lié au TNF (TRAIL) .
certaines cellules NKT à restriction CD1d n’expriment pas V14-J18; elles sont appelées cellules NKT non classiques ou de type II., Ces cellules sont plus hétérogènes que les cellules NKT de type I en termes D’utilisation de la chaîne TCRa et TCRß; cependant, elles produisent également des cytokines Th1 et Th2 lors de la stimulation TCR . Récemment, le sulfatide, un auto-glycolipide dérivé de la myéline, a été signalé pour stimuler spécifiquement les cellules NKT de type II . L’injection de sulfatide in vivo a fortement empêché l’apparition de la maladie dans un modèle d’encéphalite auto-immune expérimentale induite par le Th-1; cela suggère que les cellules NKT de type II ont une forte fonction immunorégulatrice. D’autres études ont rapporté le rôle immunosuppresseur des cellules NKT de type II ., D’autre part, il a été précédemment rapporté que les cellules NKT de type II sont activées en réponse aux hépatocytes exprimant les antigènes viraux de l’hépatite B dans un modèle de souris transgénique d’infection aiguë par le virus de l’hépatite B. Dans ce modèle, les cellules NKT de type II peuvent causer des lésions des cellules hépatiques et recruter des cellules inflammatoires lymphomononucléaires. Ainsi, les cellules NKT de type II peuvent avoir la capacité d’induire l’inflammation. Les cellules NKT (type I et type II) jouent un rôle essentiel dans la modulation immunitaire., Dans le présent article, nous avons examiné le rôle des cellules NKT dans la régulation des réponses immunologiques, en particulier l’induction et la fonction du CTL.
2. Rôle des cellules NKT dans L’Induction et L’Activation des CTL
Plusieurs études ont montré que l’activation des cellules NKT de type I est intimement associée à l’élimination des cellules cancéreuses ou de divers agents pathogènes . Les CTL sont impliqués dans les réponses immunitaires adaptatives et jouent un rôle clé dans la médiation de l’immunité contre les agents pathogènes et les tumeurs., L’amélioration de L’induction et de l’activation du CTL via l’activation des cellules NKT de type I provoque une immunopotentiation contre les tumeurs ou les microbes. Dans plusieurs études, l’IL-12 ou-GalCer a été généralement utilisé pour activer les cellules NKT de type I. L’administration D’IL-12 peut contenir une grande quantité de cytokine Th-1 (IFN -) de manière dépendante des cellules NKT de type I. D’autre part, les cellules NKT de type I activées par-GalCer sécrètent à la fois des cytokines Th-1 (IFN-) et Th-2 (Il-4). Ainsi, diverses substances stimulatrices des cellules NKT de type I présentent différents modèles de production de cytokines., Notre groupe a déjà évalué et confirmé le rôle des cellules NKT activées dans l’induction de CTLs spécifiques au virus de l’hépatite B(VHB). De plus, des cellules précurseurs CTL spécifiques au VHB sont fréquemment observées dans les spleens de souris transgéniques de l’antigène de surface du VHB (Aghb); ces souris montrent une tolérance immunologique à L’Aghb lorsque les animaux sont prétraités avec de l’Aghb et-GalCer. En accord avec ce résultat, des réponses améliorées des lymphocytes T ont été observées en utilisant OCH, un analogue de l’alpha-GalCer avec une chaîne sphingosine tronquée et une capacité réduite à induire L’IFN- ., Ce rapport a démontré que L’effet d’amélioration de la stimulation des cellules iNKT sur les réponses des cellules T ne nécessite pas D’IFN -. Dans cette section, nous résumons le mécanisme d’induction et d’activation du CTL après l’activation des cellules NKT de type I en réponse à divers stimuli, y compris les cytokines, les molécules costimulatrices et les cellules dendritiques (DCs). Diverses cytokines, molécules costimulatrices et DCs contribuent fortement à l’induction et à l’activation des CTLs (Figure 1).,
mécanismes Cellulaires et moléculaires de Ctl réponses à médiation par le type I et le type II, les cellules NKT. Les cellules NKT de type I activées ont deux effets distincts qui régulent la fonction CTL. Les CTL sont activés par des cellules NKT de type I via des cytokines (IL-2, IL-12, IFN -𝛾 et TNF -𝛼) et des molécules costimulatrices (CD40L et CD28). En revanche, l’expression accrue des cytokines Th2 (il-4) et d’autres molécules costimulatrices (CTLA-4 et PD-L) inhibe la production ou l’activation de CTL., Les cellules NKT de type II activées suppriment L’activité CTL via les cytokines (IL-4, Il-13 et TGF -𝛽).
2.1. Les Cytokines médient L’Induction du CTL via L’Activation des cellules NKT
Les lymphocytes T CD8 positifs nécessitent divers stimuli pour devenir complètement activés et induire la différenciation et la prolifération. Plusieurs cytokines, molécules costimulatrices et cellules immunitaires jouent un rôle critique dans L’induction et l’activation du CTL. Plusieurs cytokines recombinantes, à savoir L’IL-2 , l’IL-4 , l’IL-7 , l’IL-10 , l’IL-12 , l’IL-15 et le TNF -, ont été trouvées pour améliorer de manière significative la production de CTL., L’étendue de l’amélioration dépend de l’antigène particulier, des populations cellulaires qui répondent et des divers environnements. En particulier, IL – 2 a pu induire une cytotoxicité spécifique. IL-2 s’est avéré être une cytokine endogène importante pour la production de CTL car les cellules de souris déficientes en IL-2 montrent une altération de la production de CTL in vitro , et le traitement avec des anticorps anti-IL-2 ou anti-IL-2 Bloque la production de CTL. Récemment, Lin et coll. a également démontré que le vaccin à ADN codant une fusion de protéines IL-2 et E7 générait la fréquence la plus élevée de lymphocytes T CD8+ spécifiques à E7 in vivo ., IL-2 semblait être une cytokine critique pour l’induction de CTL in vivo. Nous avons précédemment rapporté que l’activation des cellules NKT de type I favorise fortement la prolifération des CTL spécifiques à HBsAg via la production de niveaux élevés d’IL-2. L’amélioration de la production D’IL-2 a été observée au moins 24 heures après l’administration de-GalCer. Bien que la production d’IL-2, D’IL-4, D’IFN – et de TNF ait augmenté après L’administration de GalCer, la contribution de l’IL-2 était significativement plus élevée que celle des autres cytokines (IL-4, IFN-et TNF -) dans l’amélioration de la production de CTL., Le blocage du signal du récepteur IL-2/IL-2 a conduit à une inhibition de la production D’IFN et D’IL – 12 par DC et à une altération de l’activité stimulatrice des lymphocytes T. Le signal du récepteur IL-2/IL-2 contribue à diverses cytokines qui jouent un rôle important dans L’induction du CTL. Un autre rapport a montré que L’activité adjuvante de-GalCer est perdue chez les souris dépourvues du récepteur IFN . Ces données indiquent que les IFN sont importantes pour la médiation de l’effet adjuvant de-GalCer., L’IFN-sécrété par les cellules NKT et / ou NK agit sur les cellules présentant l’antigène (APCs) en régulant à la hausse les machines de traitement de classe I du CMH ou améliore la réponse immunitaire médiée par APCs acquise en agissant directement sur les lymphocytes T CD8-positifs spécifiques à l’antigène. Moreno et coll. a montré que l’anti – IFN-anticorps inhibe l’amélioration de L’induction CTL par-GalCer . La production D’IL-12 à partir D’APCs est également améliorée par l’activation des cellules NKT suite à L’interaction du ligand (L) CD40-CD40 ., Les cellules NKT de Type I relient les réponses immunitaires innées et adaptatives en stimulant la production de CTLs D’une manière dépendante de L’IFN– et / ou de l’IL-12 .
2.2. Les signaux costimulateurs interviennent dans L’Induction CTL via L’Activation des cellules NKT
l’activation des lymphocytes T CD8 positifs se produit lorsque les cellules naïves rencontrent des APC; cette activation dépend () du nombre de complexes MHC présents sur les Apc et de l’affinité des TCR pour les complexes MHC et () des signaux fournis par les Apc sous forme de molécules costimulatrices., Les voies costimulatrices B7/CD28 et CD40/CD40L sont les voies d’interaction costimulatrice les mieux étudiées qui contribuent à l’activation et à la production des lymphocytes T. L’activation des cellules NKT par-GalCer peut réguler à la hausse les molécules costimulatrices (CD40, CD80 et CD86) dans les sous− ensembles CD8+ et CD8-DC . Cette amélioration de la régulation costimulatrice est nécessaire pour la fonction adjuvante de-GalCer in vivo., En ce qui concerne le rôle des signaux costimulateurs dans les fonctions des cellules NKT, les molécules costimulatrices, notamment CD28, ICOS, CD40 et 4-1BB, sont connues pour favoriser L’activation induite par L’Ag et la production de cytokines par les cellules NKT . Hayakawa et coll. a montré que les réponses de type Th1 induites par-GalCer, représentées par une activité cytotoxique accrue des cellules mononucléées spléniques ou hépatiques et un effet antimétastatique, étaient altérées chez les souris déficientes en CD28 et en CD40 ., En revanche ,les réponses de type Th2 induites par-GalCer, représentées par une augmentation des taux sériques D’ge et D’IgG1, ont été altérées en l’absence de la voie COSTIMULATRICE CD28, mais pas en l’absence de la voie costimulatrice CD40. Ces données indiquent que les interactions CD40/CD40L et CD28/B7 jouent un rôle critique dans la promotion de la CTL inductée par-GalCer. Ainsi, ces molécules costimulatrices contribuent à l’activation des cellules NKT de type I et à l’activation et la production de CTLs.,
un rapport précédent a démontré que la coadministration D’OVA et de-GalCer entraînait une augmentation significative des lymphocytes T CD8 spécifiques à OVA257-264 par rapport à celle chez les animaux recevant des OVA et des véhicules seuls . Ces résultats ont indiqué que les niveaux de présentation croisée étaient nettement augmentés par la stimulation concomitante de l’activité des cellules iNKT. L’amélioration de la présentation croisée dans APC peut également augmenter les réponses des lymphocytes T spécifiques à l’antigène.
Les CMH et le processus de présentation des antigènes font actuellement l’objet d’une large attention dans le domaine de l’immunologie., Le système immunitaire contient un groupe distinct de cellules présentant l’antigène appelées DCs, qui sont spécialisées pour la capture des antigènes et l’induction de l’immunité des lymphocytes T. Plusieurs études mécanistiques ont révélé l’importance du DCs dans la production de CTL . CD40L et TNF-sont deux des stimuli les plus puissants pour la maturation DC. Les DCs Matures expriment des niveaux élevés de CD40, tandis que les lymphocytes T activés expriment CD40L. par conséquent, une interaction réussie entre les lymphocytes T et les DC devrait permettre une survie prolongée des DCs via l’interaction CD40/CD40L.,
-GalCer régule l’expression de CD40L sur les cellules NKT de type I et Médie la maturation et l’activation des DCs pour produire de l’IL-12 . IL-12 de DCs active les cellules NKT de type I pour produire IFN-, qui à son tour stimule les cellules NK et la cytotoxicité induite par CTL . De plus, les cellules NKT activées par α-GalCer induisent également la maturation des DCs, ce qui contribue à la régulation à la hausse des réponses Th1 . Cette régulation à la hausse des réponses Th1 favorise la production de CTL., Nous avons précédemment validé des facteurs qui jouent un rôle critique dans l’augmentation du nombre de CTL spécifiques au VHB après l’administration in vivo de L’antigène et-GalCer du VHB . L’interaction CD40-CD40L a joué un rôle critique dans la promotion de la production de CTL via l’activation des cellules NKT de type I.
3. Rôle des cellules NKT dans la Suppression des CTL
plusieurs rapports ont indiqué que les cellules NKT jouent également un rôle suppressif dans la régulation de l’immunité. En outre, cette action immunosuppressive des cellules NKT de type I et de type II peut également affecter la production et l’activation du CTL., Cette section se concentre sur les effets de plusieurs cytokines, telles que L’IL-4, L’IL-13 et le facteur de croissance transformant bêta (TGF -), et de plusieurs molécules costimulatrices, telles que l’antigène associé aux lymphocytes T cytotoxiques-(CTLA-4), la mort programmée (PD)-1 et le gène d’activation des lymphocytes-(LAG-3), sur la suppression de la production et de l’activation des CTLs (Figure 1).
3.1. Cytokines Mediate CTL Suppression
IL-4, Il – 13, et TGF-sont connus pour supprimer la réponse immunitaire et sont activement sécrétés lors de L’activation des cellules NKT., TGF-a de forts effets inhibiteurs sur le système immunitaire et affecte négativement de nombreux types de cellules immunitaires et leurs fonctions ; les souris déficientes en TGF-1 contiennent des cellules T spontanément activées et meurent d’une inflammation massive des organes vitaux . Le blocage du TGF-par un anticorps anti-TGF-a renforcé synergiquement l’efficacité du vaccin contre les tumeurs; cette protection a été médiée par des lymphocytes T CD8 positifs . Ainsi, TGF – peut supprimer l’immunité via l’altération de la fonction CTL. – L’administration de GalCer chez la souris est connue pour induire une hépatite modérée .Zhou et coll.,récemment trouvé que le dérivé-GalCer disponible dans le commerce, -galactosyl-C18-céramide (-Gal-C18-Cer) identique à-GalCer sauf pour 1 double liaison dans la chaîne latérale de la sphingosine à un endroit similaire à celui trouvé dans l’isoglobotrihexosylcéramide (iGb3) , active les cellules NKT hépatiques de type I (comme indiqué par la production D’IFN) mais n’induit pas l’hépatite biochimique, même à des doses intraveineuses allant jusqu’à 40 g/souris. Dans ce modèle expérimental, l’activation des cellules NKT de type I par-Gal-C18-Cer entraîne le recrutement de TGF producing produisant des lymphocytes T Foxp3+ CD4 positifs dans le foie., Un autre rapport a démontré que-Gal-C18-Cer augmente nettement le niveau de CXCR3 hépatique sur les cellules NKT dépendantes . L’augmentation de L’expression de CXCR3 recrute des lymphocytes T régulateurs positifs CXC3. Ainsi,-Gal-C18-Cer peut potentiellement supprimer les CTLs via le recrutement de lymphocytes T régulateurs.
Dans un modèle de fibrosarcome, dans lequel la tumeur a récidivé au site du défi tumoral après la croissance tumorale primaire et la régression spontanée, la fonction CTL contre la tumeur a été altérée par les lymphocytes T CD4 positifs ., Ces cellules T suppressives CD4-positives se sont avérées être des cellules NKT restreintes CD1D produisant de l’IL-13 . Les souris CD1d knockout (KO) étaient très résistantes à la tumeur, et la sécrétion D’IL-13 par les lymphocytes T était significativement réduite dans ces modèles de souris. Ceci était cohérent avec la constatation que les cellules NKT CD4-positives de souris portant des tumeurs régulent à la hausse la production d’IL-13. Ces résultats ont clairement indiqué que les cellules NKT CD4-positives sont la principale source d’IL-13 chez les souris porteuses de tumeurs, car les cellules T CD4-positives des souris déficientes en cellules NKT produisent de très faibles niveaux d’IL-13., On pense que l’IL-13 sécrété par les cellules NKT nuit à l’activation du CTL. IL – 13 induit également la production de TGF – à partir de cellules dérivées de myéloïdes, et TGF-β supprime CTLs. Des études récentes ont rapporté que ces cellules NKT CD4-positives CD1D-restreintes sont des cellules NKT de type II . Les cellules NKT de Type II ont des réarrangements variables du gène TCR qui sont distincts de ceux des cellules NKT de type I; de plus, les cellules NKT de type II sont activées après administration de sulfatide . L’activation des cellules NKT de type II par le sulfatide empêche l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale et l’hépatite induite par la concanavaline A., La protection médiée par les sulfatides contre les maladies auto-immunes implique la régulation des cellules NKT de type I, l’inhibition des fonctions effectrices des cellules T conventionnelles et la modification de la fonction DC. Les fonctions CTLs sont également altérées par l’inhibition des cellules T conventionnelles et des fonctions DC. Ainsi, l’activation des cellules NKT de type II par le sulfatide peut être utile dans le développement de nouvelles stratégies pour le traitement des maladies auto-immunes associées aux CTLs activés.
Les cellules NKT de Type I qui peuvent fortement sécréter des cytokines Th2 contribuent également à l’immunosuppression., Les cellules NKT dérivées de la moelle osseuse pourraient inhiber la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) dans un modèle murin . Le même groupe a rapporté des résultats similaires en utilisant un modèle différent de suppression de la GVHD . Dans les deux études, l’inhibition de la GVHD dépendait de la capacité des cellules NKT à produire de l’IL-4. Il a été constaté que la production d’IL-4 par les cellules NKT dominait la réponse de la suppression de la GVHD et neutralisait ainsi l’effet potentiel des cytokines Th1 sur ces cellules, du moins dans ces modèles.
un rapport précédent indiquait que-GalCer empêche le développement chez les souris diabétiques non obèses (NOD)., Les souris NOD ont des cellules V14 NKT fonctionnelles qui peuvent être stimulées avec-GalCer pour potentialiser les réponses immunitaires Th2 (IL-4, IL-10). De plus, Beaudoin et al. démontré que les cellules NKT de type I peuvent inhiber la différenciation des cellules T naïves en effecteurs Th1, et cette inhibition était suffisamment forte pour bloquer le développement du diabète . L’Activation des cellules NKT de type I pourrait être utile pour une intervention thérapeutique dans des maladies humaines caractérisées par une pathologie à médiation Th1 telle que le diabète de Type 1.
3.2., Les signaux costimulateurs médient la Suppression du CTL
l’activation des cellules T est induite sur les interactions B7CD28 ou CD40/CD40L pour fournir des signaux costimulateurs. Des rapports récents ont révélé que plusieurs molécules supplémentaires sur les APC fournissent des signaux costimulateurs. Ces molécules de signalisation peuvent être des effecteurs positifs ou des molécules inhibitrices, et le changement de paradigme de l’activation des cellules T à la tolérance dépend de l’intégration de la myriade d’interactions entre diverses molécules de surface cellulaire et de leurs effets sur les décisions du devenir cellulaire., Plusieurs de ces protéines, telles que CTLA-4, PD-1 et LAG-3, et leur effet sur l’induction de la tolérance des lymphocytes T dans les CTLs doivent être étudiés.
CTLA-4 est un membre de la famille des récepteurs CD28 et est une molécule inhibitrice qui supprime l’activation des lymphocytes T. CTLA-4, comme CD28, se lie aux molécules B7, mais avec une affinité 20-50 fois supérieure à celle de CD28 . L’expression de surface de CTLA – 4 est régulée à la hausse dans les lymphocytes T activés, vraisemblablement dans le cadre d’une boucle de rétroaction négative normale pour mettre fin à l’activation., L’Inhibition de L’activité CTLA-4 en utilisant des anticorps bloquants contre CTLA-4 empêche l’anergie dans les lymphocytes T CD4 positifs dans plusieurs modèles in vivo; cela implique que CTLA-4 est une molécule importante impliquée dans l’induction de l’anergie. Cependant, CTLA – 4 n’est probablement pas nécessaire pour l’induction d’anergie dans les lymphocytes T CD8 positifs, car les lymphocytes T 2C des souris CTLA-4 KO sont également sensibles à l’anergie que les lymphocytes T de leurs congénères de type sauvage. De plus, la tolérance contre les antigènes tissulaires exprimés sur les cellules dépourvues de molécules B7 pourrait expliquer la tolérance des lymphocytes T CD8 positifs indépendants de CTLA-4., Ainsi, ces résultats soulignent les différences mécanistes potentielles dans l’induction de la tolérance entre les lymphocytes T CD4-positifs et CD8-positifs. La contribution des cellules NKT de type I a récemment été étudiée dans un modèle murin de cancer traité par radiothérapie et blocage CTLA-4 . Comparées aux souris de type sauvage, les cellules NKT de type I ont montré des taux de survie et de guérison nettement élevés après la radiothérapie et le blocage de CTLA-4; cela suggère que les cellules NKT de type I peuvent jouer un rôle important dans la régulation de la réponse au traitement.,
PD-1 est un autre récepteur inhibiteur important qui a été impliqué dans la tolérance des lymphocytes T et l’auto-immunité . Le PD-1 est un récepteur inductible présent sur les lymphocytes T et il a été démontré qu’il régule à la baisse l’activation des lymphocytes T et le développement de fonctions effectrices. Les ligands qui se lient à PD-1, à savoir PD-L1 et PD-L2, ont été identifiés sur la base de la similitude de séquence avec les molécules B7 communes. PD-L1 est largement exprimé sur les cellules d’origine hématopoïétique et parenchymateuse, tandis que L’expression de PD-L2 est plus étroitement régulée et est observée sur les macrophages et les DCs ., Plusieurs études ont validé que l’interaction PD-1/PD-L1 est cruciale pour le développement de la tolérance dans les lymphocytes T CD8 positifs. De plus, l’appauvrissement de la PD-1 entraîne une augmentation du nombre absolu de lymphocytes T CD8 positifs, ce qui indique que la PD-1 Médie la tolérance en régulant à la baisse la prolifération des lymphocytes T. Les lymphocytes T amorcés en l’absence d’interaction PD-1/PD-L1 sécrètent également activement des cytokines et produisent des granzymes . Ces résultats indiquent que PD-1 génère une tolérance aux lymphocytes T autoréactifs en régulant à la baisse la prolifération et la différenciation des lymphocytes T CD8 positifs., Le blocage des interactions PD-1/PD-L pendant le traitement par α-GalCer empêche l’induction de L’anergie des cellules NKT de type I, préservant ainsi l’activité thérapeutique de ces cellules contre les tumeurs B16 . Les cellules NKT de type I chez les souris PD-1-déficientes traitées par GalCer ont également conservé leur activité antimétastatique. Auparavant, il a été rapporté qu’une seule administration de-GalCer induit une insensibilité à long terme des cellules NKT chez la souris. Les cellules NKT n’ont pas réussi à proliférer et à produire une restimulation IFN – upon-GalCer ., Par conséquent, – GalCer qui a induit l’activation Classique des lymphocytes T disparaissent également par cette anergie des cellules NKT. Une étude récente révèle que l’interaction PD-1/PD-L1 est essentielle pour l’induction et le maintien de l’anergie cellulaire iNKT . Le blocage de l’interaction PD-1/PD-L1 peut améliorer l’induction d’une réponse CTL spécifique à l’antigène par stimulation de GalCer. Akbari et coll. a étudié le rôle de PD-L1 et de PD-L2 dans la régulation des cellules NKT de type I-hyperréactivité des voies respiratoires médiées par les cellules (AHR) dans un modèle murin d’asthme ., La gravité de la RHA et l’inflammation des voies respiratoires étaient significativement plus importantes chez les souris KO PD-L2 que chez les souris de type sauvage après la sensibilisation à l’ovalbumine et l’administration de défi or-GalCer. Les cellules NKT de type I obtenues à partir de souris KO PD-L2 ont produit significativement plus d’IL-4 que celles obtenues à partir de souris témoins. Ces résultats suggèrent que l’interaction PD-1 ou PD-2/PD-L est importante pour induire l’anergie dans les cellules NKT de type I activées. Cette anergie peut entraîner une altération de la production et de l’activation de CTL.
4., Conclusion
Le concept de modulation immunitaire repose sur l’idée que le système immunitaire de l’hôte joue un rôle essentiel dans la promotion de la protection de l’hôte contre les agents pathogènes ou le cancer. En particulier, les CTL jouent un rôle central dans l’exclusion des agents pathogènes intracellulaires ou des cellules cancéreuses, et la modulation de la production ou de l’activation des CTL est bénéfique pour contrôler la maladie. Les cellules NKT ont deux fonctions opposées: les fonctions immunoactives et immunosuppressives., Les cellules NKT de Type I et de type II présentent ces fonctions immunorégulatrices, et un contrôle de ces fonctions cellulaires NKT bipolaires est nécessaire pour une immunothérapie efficace contre les infections virales chroniques, le cancer et les maladies auto-immunes.
