3.6 Groupe II PAKs: cancer cell metastasis
Les protéines PAK ont été fortement impliquées dans la dynamique cytosquelettique par la régulation de l’assemblage de l’actine, contribuant ainsi à la migration cellulaire (Bokoch, 2003; Dharmawardhane et al., 1997; Jaffer et Chernoff, 2002). PAK4 est une kinase régulatrice cytosquelettique connue, agissant en réponse à une interaction directe avec Cdc42 (Abo et al., 1998) mais PAK4 interagit et phosphoryle également le FEM, GEF-H1., Cela permet à PAK4 d’interagir avec les microtubules, ce qui a par la suite un impact sur la morphologie cellulaire et la motilité (Callow et al., 2005). La cofiline est un régulateur clé du démontage du filament d’actine et est une cible de LIMK. Il a été démontré que PAK4 interagit avec et phosphorylate LIMK, améliorant sa capacité à phosphoryler la cofiline et entraînant une inhibition du désassemblage de l’actine (Dan et al., 2001). Il a été démontré que cette interaction entre PAK4 et LIMK est en aval du HGF dans le cancer de la prostate et qu’elle dépend de la PI3Kinase (Wells et al., 2002)., PAK4 s’associe à la protéine d’échafaudage Gab1 en aval du récepteur Met en réponse à HGF, une interaction qui entraîne la localisation vers la périphérie cellulaire, en particulier au sein de lamellipodia (Paliouras et al., 2009). Cela contribue à une augmentation de la migration cellulaire (Ahmed et al., 2008), et les cellules cancéreuses de la prostate appauvries en PAK4 sont moins sensibles à la stimulation de L’HGF avec une réduction significative de la migration cellulaire (Wells et al., 2010). La signalisation PAK4/LIMK contribue également à la migration des cellules cancéreuses gastriques par l’interaction du domaine kinase PAK4 avec la région critique 6L de DiGeorge., Il a été démontré que cette interaction améliore la phosphorylation de la LIMK par PAK4 et favorise la migration des cellules cancéreuses gastriques in vitro (Li et al., 2010a). En plus d’un rôle dans la migration via LIMK en aval de HGF, PAK4 a également été lié à la régulation de la dynamique d’adhésion de la strate cellulaire, une facette importante de la migration cellulaire., Les cellules ayant une expression réduite de PAK4 ont un nombre significativement plus élevé d’adhérences focales et sont incapables de transformer efficacement ces adhérences; de plus, le niveau de paxilline sérine 272 (un marqueur de la dynamique d’adhésion) est réduit dans les cellules déficientes en PAK4 (Wells et al., 2010a). Dans une étude distincte, une interaction PAK4 avec l’intégrine avß5 a été décrite (Zhang et al., 2002), et cette interaction a été proposée pour réguler également la dynamique d’adhésion via L’activité kinase PAK4 (Li et al., 2010b)., À l’appui d’un rôle critique dans le renouvellement de l’adhésion, PAK4 a été identifié comme un partenaire d’interaction en aval d’un complexe β1 intégrine/Trop-2 dans le cancer de la prostate, contribuant au renouvellement de l’adhésion focale et à la migration directionnelle des cellules (Trerotola et al., 2013). En outre, PAK4 constitutivement actif augmente le caractère invasif des cellules canalaires pancréatiques, avec une déplétion de PAK4 induite par l’ARNsi dans les cellules PaTu8988T entraînant une réduction de la croissance indépendante de l’ancrage et une diminution de la capacité migratoire (Kimmelman et al., 2008)., En effet, PAK4 améliore la viabilité et l’invasion des cellules endométriales (Kim et al., 2013), et l’élimination de PAK4 dans les cellules de l’endomètre et du gliome entraîne une réduction significative de la migration et de l’invasion cellulaires (Kesanakurti et al., 2012; Kim et coll., 2013). En revanche, la surexpression de PAK4 améliore la migration des cellules cancéreuses ovariennes via une manière dépendante de la kinase c-src/MEK-1/MMP-2, tandis que le renversement stable de PAK4 conduit à une réduction de la migration et de l’invasion en combinaison avec une réduction de l’expression de c-Src et de MMP-2 (Siu et al., 2010b)., En outre, PAK4 est un acteur clé dans le déclenchement de la transformation des cellules épithéliales mammaires (Liu et al., 2010b), et une réduction de L’expression de PAK4 dans la lignée cellulaire du cancer du sein humain MDA-MB-231 (Wong et al., 2013a) a été liée à une diminution de la capacité migratoire in vitro et à une diminution de la formation de tumeurs chez des souris nues in vivo (Wong et al., 2013a). En plus des cibles et des voies en aval, la protéine 3 associée à une sous-unité régulatrice de la CDK5 kinase est un activateur nouvellement identifié de PAK4 dans le carcinome hépatocellulaire, ce qui favorise la migration des cellules cancéreuses (Mak et al., 2011, 2012)., Un autre mécanisme par lequel PAK4 est capable de favoriser les métastases du cancer gastrique est via la phosphorylation des ganglions cervicaux supérieurs 10, conduisant à la déstabilisation des microtubules et à une augmentation de la migration cellulaire et de l’invasion in vitro ainsi qu’à la métastase dans un modèle de souris xénogreffe (Guo et al., 2013).
bien qu’il soit de plus en plus évident qu’il existe un lien fort entre PAK4 et la migration des cellules cancéreuses, PAK5 et PAK6 apparaissent également comme des candidats thérapeutiques possibles. Xenopus PAK5 colocalise et se lie à la fois à l’actine et aux structures des microtubules en aval du Rac/Cdc42 actif., Dans un modèle Xenopus, X-PAK5 est exprimé tôt au cours du développement, en particulier dans les régions où des mouvements morphogénétiques sont induits au début de la gastrulation (Cau et al., 2001; Faure et coll., 2005). Plus récemment, il a également été suggéré que L’Inca interagit physiquement et agit en conjonction avec PAK5 pendant la morphogenèse pour réguler l’organisation cytosquelettique chez les embryons de Xenopus (Luo et al., 2007). Ces études suggèrent un rôle pour PAK5 dans la migration cellulaire., PAK5 a également été proposé pour réguler négativement MARK2 qui est pensé pour conduire le détachement de la protéine tau des microtubules par phosphorylation. On a constaté que L’interaction PAK5:MARK2 stabilisait les microtubules avec une déstabilisation concomitante du réseau de fibres d’actine. Ces événements conduisent à la dissolution des fibres de stress d’actine et des adhérences focales associées et au développement de filopodes (Matenia et al., 2005). Il est intéressant de noter que PAK5 est également lié à la formation de filopodes au cours de l’excroissance des neurites.,
la surexpression de L’excroissance induite par PAK5 ainsi que la formation de filopodes dans les cellules du neuroblastome N1E-115, avec un mutant PAK5 négatif dominant conduisant à l’inhibition de l’induction des filopodes (Dan et al., 2002). Dans une étude complémentaire, PAK5 s’est avéré essentiel pour l’excroissance des neurites induite par le GEFT, un mutant PAK5 négatif dominant étant suffisant pour empêcher l’excroissance dans les cellules surexprimant le GEFT, démontrant en outre que la signalisation PAK5 était nécessaire pour les réarrangements cytosquelettiques de l’actine associés à ce processus (Bryan et al., 2004)., Avec une référence spécifique aux métastases, PAK5 est surexprimé dans les lignées cellulaires de carcinome colorectal, et le niveau d’expression augmente progressivement de l’expression négative dans la muqueuse normale du côlon à l’expression la plus élevée dans les échantillons de tumeurs métastatiques hépatiques (Gong et al., 2009). Dans ces cellules de carcinome colorectal, PAK5 a été localisé aux adhérences focales et au bord d’attaque; de plus, la surexpression de PAK5 a diminué l’adhésion et augmenté la réponse migratoire sur le collagène I. Ces études rappellent la fonction PAK4 dans les adhérences cellulaires et suggèrent peut-être un chevauchement dans la fonction., En effet, les cellules d’adénocarcinome traitées avec un ARNsi spécifique à PAK5 étaient moins migratrices sur le collagène I (Gong et al., 2009). Plus récemment, Wang et coll. (2013c) ont suggéré qu’une voie de signalisation PAK5-Egr1-MMP-2 pourrait être critique dans la migration et l’invasion des cellules cancéreuses du sein, la régulation à la baisse de L’expression de PAK5 entraînant une diminution de la motilité cellulaire dans les cellules MDA-MB-231 et BT549, la régulation à la hausse D’Egr1 et, 2013c). Ensemble, ces résultats proposent un mécanisme par lequel PAK5 pourrait jouer un rôle important dans la migration et l’invasion des cellules cancéreuses.,
Contrairement aux autres PAKs du Groupe II, l’interaction entre PAK6 et la dynamique cytosquelettique est peu connue. Cependant, grâce à l’utilisation de la spectrométrie de masse tandem par chromatographie en phase liquide, il a été démontré que PAK6 interagit à la fois avec le motif IQ contenant la protéine activatrice de la GTPase 1 et la protéine phosphatase 1B. ceci a été validé par des études de coimmunoprécipitation utilisant des cellules MCF-7 transfectées par 3XFLAG-PAK6 (Kaur et al., 2008).
