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le développement de médicaments contre l’épilepsie a toujours été une priorité de la recherche sur l’épilepsie. Environ une douzaine de nouveaux médicaments sont devenus disponibles au cours des 15 dernières années, dont beaucoup ont été découverts grâce au programme de dépistage anticonvulsivant très réussi des NIH. Alors que les nouveaux médicaments ont aidé à contrôler les crises et à minimiser les effets secondaires pour de nombreux patients épileptiques, deux limitations importantes ont été notées avec la plupart des médicaments antiépileptiques actuellement disponibles, anciens et nouveaux., Premièrement, malgré l’ajout de nouveaux médicaments antiépileptiques, le nombre de patients atteints d’épilepsie réfractaires sur le plan médical continue de représenter environ le tiers de toutes les personnes atteintes d’épilepsie (1). Deuxièmement, les médicaments actuels agissent principalement pour supprimer symptomatiquement les crises; cependant, il existe peu de preuves cliniques qu’ils corrigent les anomalies cérébrales sous-jacentes causant l’épilepsie (épileptogenèse) ou modifient son histoire naturelle et son pronostic à long terme (2)., Ainsi, un objectif largement reconnu de la recherche sur les médicaments contre l’épilepsie est l’identification de médicaments modificateurs de la maladie ou antiépileptogènes qui peuvent inhiber la progression de l’épilepsie ou empêcher complètement son développement (3). Cependant, à ce stade, aucun traitement antiépileptogène éprouvé n’a été développé pour une utilisation clinique.
une des principales raisons pour lesquelles les thérapies antiépileptogènes n’ont pas encore été établies est que les médicaments antiépileptiques actuels agissent principalement sur les mécanismes moléculaires qui génèrent les symptômes finaux de l’épilepsie, c’est-à-dire les crises elles-mêmes., De nombreux médicaments antiépileptiques ont été identifiés grâce à des tests de dépistage qui ont évalué leur efficacité contre les crises provoquées de manière aiguë chez les animaux non épileptiques. En conséquence, ils inhibent les crises par des mécanismes qui diminuent directement l’excitabilité neuronale, par exemple en modulant les récepteurs des neurotransmetteurs et les canaux ioniques. Étant donné que la plupart de ces médicaments n’ont pas été testés dans des tests préventifs chroniques chez des animaux épileptiques, il n’est pas surprenant qu’ils soient moins efficaces pour moduler les mécanismes sous-jacents de l’épileptogenèse que pour améliorer les crises.,
Une meilleure stratégie pour développer des thérapies antiépileptogènes pourrait être d’interrompre les événements mécanistes initiaux qui déclenchent des changements cellulaires et moléculaires en aval dans le cerveau qui conduisent à des crises. Cette approche est particulièrement plausible et cliniquement pertinente pour les épilepsies acquises qui sont causées par une lésion cérébrale à distance (p. ex., traumatisme crânien, accident vasculaire cérébral), avec des crises commençant après une période prolongée, des mois à des années plus tard. Au cours de la période latente de l’épileptogenèse, des changements histopathologiques et moléculaires (p. ex.,, mort neuronale, réorganisation synaptique) qui favorisent l’épileptogenèse se produisent et pourraient être ciblés pour la correction par une thérapie antiépileptogène.
la recherche de traitements antiépileptogènes pourrait utiliser un certain nombre de stratégies. Dans l’approche la plus rationnelle, fondée sur des hypothèses, les médicaments sont développés pour cibler un mécanisme d’action spécifique impliqué dans l’épileptogenèse. À l’autre extrême se trouve une méthode de dépistage, semblable au programme de dépistage anticonvulsivant des NIH, dans laquelle les substances potentiellement efficaces sont évaluées au hasard, quel que soit le mécanisme d’action., Une approche intermédiaire et pragmatique consiste à utiliser des composés qui ont des propriétés biologiques connues ou soupçonnées ou une efficacité clinique pour d’autres conditions ou maladies qui semblent intuitivement avoir une pertinence pour l’épilepsie, bien que le mécanisme d’action spécifique puisse ne pas être connu. À cet égard, on s’est récemment intéressé à l’étude de composés dérivés de plantes et d’autres produits naturels pouvant avoir des applications médicinales., Bien que la phytothérapie pour l’épilepsie et d’autres troubles neurologiques ait une longue tradition dans certaines cultures, les mécanismes d’action de la plupart de ces traitements sont restés inconnus, en grande partie parce que les recherches sur ce sujet sont rares (4). Des études récentes, cependant, ont commencé à élucider les actions neuroprotectrices et antiépileptogènes potentielles de substances d’origine botanique.
Le resvératrol est un produit chimique de polyphénol trouvé dans un certain nombre d’espèces végétales, y compris des arachides et des raisins, mais avec des quantités significatives dans le vin rouge., In normal plant physiology, resveratrol is produced as a defensive response to injury or parasitic attacks. Resveratrol has diverse biological properties and actions with potential clinical applications, including antiinflammatory, antioxidant, antiproliferative, and neuroprotective effects., Basé principalement sur les modèles animaux et la culture cellulaire, il existe des preuves que le resvératrol pourrait être un traitement potentiel pour une variété de maladies, allant du cancer, des maladies cardiaques et des troubles neurodégénératifs, tels que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Huntington et la maladie de Parkinson, bien que les données cliniques rigoureuses chez les personnes soient rares (5).
un certain nombre de propriétés biologiques du resvératrol suggèrent qu’il pourrait également être bénéfique pour l’épilepsie, en particulier en tant que traitement antiépileptogène., Des études antérieures ont indiqué que le resvératrol protège contre la mort neuronale et les crises aiguës induites par l’agoniste du glutamate, le kaïnate (6,7). L’étude récente de Wu et al. a examiné l’effet du resvératrol sur l’épileptogenèse dans le modèle chronique de kaïnate, dans lequel des crises spontanées se développent après une période de latence après un épisode d’état de mal épileptique induit par kaïnate., Le traitement au resvératrol a empêché le développement de l’épilepsie chez la plupart des rats et, par conséquent, a diminué la mort neuronale induite par le kaïnate, la germination des fibres moussues et la régulation ascendante des récepteurs du kaïnate-tous les mécanismes putatifs de l’épileptogenèse, compatibles avec une forte action antiépileptogène.
Une histoire très similaire a émergé pour un autre composé de polyphénol, la curcumine, qui provient de la plante Curcuma longa et est l’ingrédient principal de l’épice indienne populaire, le curcuma., Tumeric a été utilisé pendant des siècles dans certaines parties de l’Inde comme une thérapie à base de plantes pour une variété de symptômes et de conditions médicales, allant des infections et des maladies inflammatoires au cancer; cependant, il est également utilisé pour traiter les maladies neurologiques, telles que la maladie d’Alzheimer et l’épilepsie. Bien que, encore une fois, les essais cliniques contrôlés documentant l’efficacité manquent, l’intérêt intense pour la curcumine en tant qu’agent thérapeutique potentiel a découlé de l’accumulation d’informations sur ses diverses propriétés biologiques, y compris l’activité anti-inflammatoire, antioxydante et chimiothérapeutique (8)., Semblable au Resvératrol, la curcumine inhibe les crises aiguës et la mort neuronale dans le modèle de kaïnate (9). L’étude récente de Jvoti et al. a étudié l’effet de la curcumine sur l’épileptogenèse dans un modèle rat d’épilepsie post-traumatique, dans lequel les injections de fer dans le néocortex imitent une lésion neuronale qui se produit avec une extravasation sanguine lors d’une lésion cérébrale traumatique. Le traitement à la curcumine a diminué le développement et la progression des anomalies de L’EEG et des convulsions après l’injection de fer, ainsi que l’amélioration des déficits d’apprentissage spatial.,
ces deux études suggèrent que le resvératrol et la curcumine retardent l’épileptogenèse et pourraient être considérés comme des thérapies antiépileptogènes potentielles pour les épilepsies causées par une lésion cérébrale acquise. Cependant, un certain nombre de mesures doivent être prises avant que les résultats puissent être traduits des modèles animaux aux études humaines. Tout d’abord, les mécanismes spécifiques des actions neuroprotectrices ou antiépileptogènes des composés doivent être pleinement compris. Dans le Jvoti et al., étude, les données corrélatives ont suggéré que les propriétés antioxydantes de la curcumine, telles que ses effets sur la peroxydation lipidique et l’oxydation des protéines, pourraient expliquer un effet neuroprotecteur, mais plusieurs autres mécanismes pourraient également être impliqués. Une possibilité intrigante découle de la découverte récente que la curcumine est un inhibiteur de la voie cible mammalienne de la rapamycine (mTOR), qui a été impliquée dans la médiation de l’épileptogenèse dans d’autres modèles d’épilepsie (10)., L’Identification des mécanismes spécifiques sera utile pour optimiser les traitements, menant à des thérapies ciblées plus efficaces que celles actuellement disponibles pour les lésions cérébrales et fournissant des informations sur les effets indésirables. Deuxièmement, la pharmacocinétique de ces composés doit être élaborée et optimisée pour l’homme. Par exemple, bien que les actions biologiques d’un régime à faible dose de curcumine dans le Jvoti et al. l’étude était comparable à celle documentée dans d’autres études, des doses substantiellement plus élevées étaient nécessaires pour voir un effet maximal sur l’épileptogenèse., En outre, alors que la curcumine insoluble dans l’eau imprègne facilement la barrière hémato–encéphalique, elle a notoirement une mauvaise absorption du tractus gastro-intestinal. Troisièmement, la fenêtre thérapeutique critique pour une application optimale après une lésion cérébrale reste à définir. Plus important encore, comme les effets prometteurs des médicaments sur les modèles animaux n’ont souvent pas été reproduits dans les essais cliniques, des données contrôlées sur l’efficacité et l’innocuité du resvératrol et de la curcumine chez l’homme sont nécessaires., Bien que l’idée de thérapies naturelles et diététiques soit intrinsèquement attrayante pour beaucoup de gens, le temps nous dira si les remèdes à base de plantes ont une place établie dans la thérapie de l’épilepsie.
