5.2.1.1 cellules régulant l’inflammation
la phase inflammatoire est caractérisée par l’infiltration tissulaire d’une série de leucocytes, y compris les leucocytes polymorphonucléaires (PMN), les monocytes / macrophages et les lymphocytes T. Ces leucocytes sont les médiateurs des processus essentiels à la cicatrisation normale des plaies en luttant contre les organismes pathogènes, en éliminant les tissus endommagés et les cellules apoptotiques/nécrotiques, en produisant des facteurs de croissance et en favorisant le remodelage de la matrice extracellulaire (ECM)., L’infiltration leucocytaire très précoce peut être médiée par les mastocytes résidents des tissus, qui libèrent de l’histamine et des protéases vasodilatatives ainsi que des cytokines pro-inflammatoires. L’importance des mastocytes résidents dans la cicatrisation des plaies a été examinée par l’utilisation de souris mutantes Kit déficientes en mastocytes; Kit est un récepteur essentiel de la tyrosine kinase conduisant au développement des mastocytes chez la souris. Par exemple, chez les souris mutantes Kit, le recrutement de neutrophiles dans le site de la lésion est réduit, ce qui soutient l’idée que les mastocytes favorisent le recrutement de neutrophiles ., Cependant, les souris mutantes Kit présentent des phénotypes qui vont au-delà de la carence en mastocytes, et de nouveaux modèles de souris ciblant plus spécifiquement les mastocytes ont été générés . Ces dernières souris expriment la recombinase Cre sous le contrôle des gènes de protéase des mastocytes pour obtenir des souris déficientes en mastocytes indépendantes du Kit. En utilisant ces souris, il a été démontré que les mastocytes peuvent être dispensables pour la cicatrisation normale des plaies ., Enfin, l’inhibition pharmacologique des mastocytes par le cromoglycate disodique réduit l’inflammation et la formation de cicatrices chez la souris , laissant ouverte la question de savoir si l’altération des fonctions spécifiques des mastocytes, plutôt que le nombre de mastocytes, pourrait améliorer la cicatrisation des plaies.
peu importe si les mastocytes sont impliqués, les leucocytes PMN sont généralement considérés comme les premiers répondants après une lésion tissulaire. Ces cellules éliminent les débris et offrent une protection contre l’infection si la fonction de barrière du corps est compromise., Les neutrophiles libèrent également des enzymes telles que l’élastase et les protéases ainsi que des espèces réactives de l’oxygène qui peuvent causer des dommages aux tissus autrement sains. Dans le modèle de blessure excisionnelle cutanée de souris, la déplétion neutrophile induite par les anticorps a accéléré la fermeture de la plaie chez des souris adultes de type sauvage et diabétiques . En revanche, la fermeture retardée de la plaie chez les souris de type sauvage âgées a été retardée par l’appauvrissement des neutrophiles . Ensemble, ces études indiquent que l’influence de neutrophiles sur la cicatrisation dépend de l’environnement d’accueil., Une étude plus approfondie des diverses fonctions des neutrophiles et des sous-ensembles de neutrophiles dans la cicatrisation des plaies est nécessaire, y compris la communication complexe entre les neutrophiles et d’autres cellules immunitaires qui peut entraîner une amélioration ou une altération de la cicatrisation.
les monocytes/macrophages suivent les neutrophiles dans le site de la lésion, soit en sortant du sang, soit en migrant et en proliférant de leur pool local. Ils éliminent les tissus endommagés et les cellules nécrotiques ou apoptotiques par phagocytose, produisent des cytokines / facteurs de croissance et présentent un antigène aux cellules immunitaires adaptatives telles que les lymphocytes T., Les Macrophages jouent un rôle à la fois dans les lésions tissulaires et dans la réparation d’après des études impliquant l’épuisement sélectif des macrophages de la plaie dans différentes phases de guérison dans différents modèles de blessures . Ces études ont indiqué que les macrophages de blessure sont impliqués dans les réponses curatives, y compris l’angiogenèse et le dépôt de collagène .
dans des conditions non inflammatoires, les tissus périphériques contiennent principalement des macrophages de type m2 résidents des tissus qui contribuent à l’homéostasie tissulaire., En cas de lésion ou d’infection tissulaire, l’activation de type M1 est induite par l’engagement des récepteurs de reconnaissance de formes avec des modèles moléculaires associés aux dommages (DAMPs) ou des modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMPs), respectivement . Les études se sont concentrées sur les phénotypes des macrophages exprimés lors de la cicatrisation des plaies après une lésion tissulaire. En effet, les macrophages de type M1 apparaissent au stade précoce de l’inflammation, et ils sont remplacés par des macrophages de type M2 .
différentes ontogenies des macrophages peuvent également influencer les phénotypes des macrophages pendant la cicatrisation., Dans l’infarctus du myocarde, les monocytes Ly6Chi/macrophages de type M1 et les monocytes/macrophages dendritiques CD11c+ s’accumulent pendant la phase pro-inflammatoire initiale, suivie par des macrophages de type Ly6Clo/m2 associés à une réponse anti-inflammatoire ou cicatrisante . Les monocytes Ly6Chi/macrophages de type M1 et les monocytes/macrophages dendritiques CD11c+ ont été rapportés comme dérivés de la moelle osseuse dans des conditions inflammatoires ., Cependant, il reste à établir si les macrophages de type Ly6Clo/M2 qui s’accumulent dans les tissus cicatrisants sont dérivés de progéniteurs résidents des tissus ou de monocytes Ly6Chi/macrophages de type M1 lors d’une conversion de phénotype qui peut être régulée par l’environnement tissulaire . De plus , étant donné que les monocytes Ly6Clo peuvent contribuer aux réponses pro-inflammatoires dans certains modèles de lésions inflammatoires, le ou les rôles précis des sous-ensembles de monocytes peuvent être spécifiques à chaque situation .,
Les lymphocytes T infiltrent les tissus endommagés à la fin de la phase inflammatoire et restent dans les tissus pendant la phase de remodelage pendant des semaines ou plus. Dans les études classiques, les souris nues congénitalement athymiques qui n’ont pas de système de cellules T normal ont présenté une réponse fibrotique accrue, suggérant que les cellules T peuvent limiter la fibrose . Une série d’études utilisant la déplétion des lymphocytes T induite par des anticorps monoclonaux a suggéré qu’une sous-population de lymphocytes T stimule la cicatrisation des plaies ., Les lymphocytes T résidant dans la peau non arrondie des souris ont été identifiés comme des lymphocytes T γδ, Ce qui peut aider à maintenir l’homéostasie ainsi que la cicatrisation directe des plaies . Des cellules T résidentes cutanées similaires ont été observées dans la peau blessée . Les lymphocytes T dermiques peuvent exécuter une variété de fonctions pendant la cicatrisation des plaies en sécrétant des facteurs solubles tels que les facteurs de croissance des kératinocytes et le facteur de croissance analogue à l’insuline (IGF) . Fait intéressant, mais sans surprise, les cellules T épidermiques sont sensibles aux conditions métaboliques telles que l’hyperglycémie et l’obésité chez la souris et chez l’homme ., Dans l’infarctus du myocarde de souris, les lymphocytes T régulateurs Foxp3+CD4 + semblent améliorer la guérison en modulant la différenciation monocyte / macrophage . Bien que l’importance des lymphocytes T dans la cicatrisation des plaies humaines reste obscure , les cellules CD4+ T helper 2 (TH2) peuvent favoriser la guérison par la production des cytokines Th2 clés telles que L’IL-4, l’IL-5, l’IL-10 et L’IL-13 .
Les cellules souches/stromales mésenchymateuses (CSM) peuvent migrer vers les sites de lésion à partir de leur lieu de résidence dans les espaces périvasculaires de divers tissus et/ou par la circulation ., Les CSM peuvent être isolés à partir de diverses sources telles que le tissu adipeux, la moelle osseuse et le sang périphérique et élargis à des fins thérapeutiques, ce qui accélère la cicatrisation des plaies . De plus, la mobilisation endogène du SMC peut être renforcée par des interventions pharmacologiques systémiques., Des Cytokines et des facteurs de croissance tels que le facteur stimulant les colonies de granulocytes, le facteur stimulant les colonies de macrophages de granulocytes, le facteur de croissance hépatocytaire, le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et une combinaison de ces facteurs ont été utilisés pour favoriser la cicatrisation des plaies par la mobilisation endogène de MSC, tandis que ces thérapies mobilisent également les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (Hspc) et les cellules progénitrices endothéliales (EPC) ., Le récepteur CXCR4 de chimiokine est exprimé sur MSCs, HSPCs, et EPCs et joue des rôles importants dans la conservation de cellules dans la moelle osseuse (BM) et dans le recrutement au site de blessure. L’antagoniste CXCR4 AMD3100, en particulier lorsqu’il est combiné avec d’autres facteurs de mobilisation, a été montré pour libérer les cellules souches et progénitrices de leur moelle osseuse d’ancrage, conduisant ainsi leur mobilisation . Associé au tacrolimus à faible dose ou à L’IGF-1, L’AMD3100 améliore la cicatrisation des plaies cutanées et la cicatrisation des fractures osseuses grâce à une accumulation accrue de CSM et/ou D’EPC au site de la plaie., Les CSM peuvent favoriser la cicatrisation des plaies par transdifférenciation en plusieurs types de cellules . Peut-être de manière plus significative, les CSM ont des effets immunomodulateurs notables sur l’environnement environnant après l’implantation et peuvent sécréter une variété de facteurs ainsi que provoquer une sécrétion de facteurs à partir d’autres cellules voisines , en particulier celles ayant des effets anti-inflammatoires .
l’apport de leucocytes provenant de sources hématopoïétiques participe également à la régulation de la réponse inflammatoire car les cellules infiltrant les tissus lésés du sang doivent être reconstituées., Des études sur la guérison de l’infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux ont révélé que le renouvellement des monocytes / macrophages dans la phase inflammatoire aiguë est rapide avec un temps moyen de résidence tissulaire de 20 h et que les monocytes pro-inflammatoires, peut-être aussi bien que les neutrophiles, étant donné leur durée de vie plus courte, sont constamment réapprovisionnés par, La régulation de l’apport cellulaire à partir du sang dépend de multiples événements biologiques: production et mobilisation à partir des organes hématopoïétiques tels que la moelle osseuse et la rate, migration transendothéliale vers l’espace interstitiel tissulaire (recrutement cellulaire), survie et prolifération cellulaire et émigration à partir du tissu. Les régulateurs de ces processus pourraient se produire à plusieurs niveaux, du contrôle de l’expression des gènes aux signaux environnementaux, y compris les molécules d’adhésion et l’expression des récepteurs et des cytokines/chimiokines, comme examiné ailleurs ., Notamment, la chimiokine CCL2 / MCP-1 joue un rôle essentiel à la fois dans la mobilisation myéloïde de la moelle osseuse et dans son infiltration dans le tissu enflammé . Au moins chez la souris, la rate et les organes lymphoïdes servent de réservoirs de monocytes qui peuvent être nocifs pour la cicatrisation des plaies lorsque l’apport est supérieur à celui nécessaire pour une réparation efficace, comme dans les conditions pro-inflammatoires, y compris l’hypercholestérolémie et l’athérosclérose . Une étude a démontré que les lésions cérébrales activent les cellules souches hématopoïétiques pour produire des cellules myéloïdes dans la moelle osseuse de souris ., Nos recherches ont montré que les lésions d’ischémie du membre postérieur chez la souris provoquent l’expansion et la mobilisation des cellules progénitrices hématopoïétiques dans la moelle osseuse . Ces études indiquent que de multiples sources de cellules inflammatoires et de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques participent à la régulation de l’inflammation dans les tissus périphériques lors de la cicatrisation des plaies, bien que les mécanismes associés soient largement inconnus.
