pharmacologie clinique
mécanisme d’Action
bien que le mécanisme d’action précis de rivastigmine soit inconnu, on pense qu’il exerce son effet thérapeutique en améliorant la fonction cholinergique. Ceci est accompli en augmentant la concentration d’acétylcholine par l’inhibition réversible de son hydrolyse bycholinesterase. L’effet de la rivastigmine peut diminuer à mesure que le processus de la maladieavances et moins de neurones cholinergiques restent fonctionnellement intacts., Il n’y a pas de preuve que la rivastigmine modifie le cours du processus de démence sous-jacent.
pharmacodynamique
Après une dose orale de 6 mg de rivastigmine chez l’homme,l’activité anticholinestérase est présente dans le liquide céphalo-rachidien pendant environ 10 heures, avec une inhibition maximale d’environ 60% 5 heures après l’administration.
des études In vitro et in vivo démontrent que l’inhibition de la cholinestérase par la rivastigmine n’est pas affectée par l’administration concomitante de mémantine, un antagoniste des récepteurs du N-méthyl-D-aspartate.,
pharmacocinétique
Absorption
Après l’application initiale D’Exelon PATCH, il y a un temps d’alag de 0,5 à 1 heure dans l’absorption de la rivastigmine. Les concentrations augmentent ensuite lentement, atteignant généralement un maximum après 8 heures, bien que les valeurs maximales(Cmax) puissent également se produire plus tard (entre 10 et 16 heures). Après le pic, les plasmaconcentrations diminuent lentement pendant le reste de la période d’application de 24 heures. À l’état d’équilibre, les niveaux creux sont d’environ 60% à 80% des niveaux de Peak.
EXELON PATCH 9.,5 mg / 24 heures ont donné une exposition approximativement la même que celle fournie par une dose orale de 6 mg deux fois par jour (c.-à-d., 12 mg/jour). La variabilité Inter-sujets de l’exposition était plus faible (43% à 49%) pour la formulation du PATCH Exelon que pour les formulations orales (73% à 103%).La Fluctuation (entre Cmax et Cmin) est moindre pour EXELON PATCH que pour la formation orale de rivastigmine.
la Figure 2 montre les concentrations plasmatiques de rivastigmine sur 24 heures pour les 3 dosages de patch disponibles.,
Figure 2: Concentrations plasmatiques de Rivastigmine à la suite de L’Application D’un Patch thermique 24 heures
sur une peau de 24 heures application, environ 50% dela teneur en Médicament du patch est libérée du système.
l’exposition (ASC∞) à la rivastigmine (et au métaboliténap266-90) était la plus élevée lorsque le timbre était appliqué sur le haut du dos, la poitrine ou le bras supérieur., Deux autres sites (abdomen et cuisse) pourraient être utilisés si aucun des 3 autres sites n’est disponible, mais le praticien doit savoir que l’exposition plasmatique à la vastigmine associée à ces sites était d’environ 20% à 30% inférieure.
Il n’y a pas eu d’accumulation significative de rivastigmine ou de THÉMÉTABOLITE NAP226-90 dans le plasma chez les patients atteints de la maladie D’Alzheimer avec un dosage quotidien.
le profil pharmacocinétique de rivastigmine transdermalpatches était comparable chez les patients atteints de la maladie D’Alzheimer et chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson.,
Distribution
la Rivastigmine est faiblement liée aux protéines plasmatiques(environ 40%) dans la gamme thérapeutique. Il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique, atteignant les concentrations maximales de LCR en 1,4 à 2,6 heures. Il a un volume de distribution apparent de l’ordre de 1,8 à 2,7 L/kg.
métabolisme
la Rivastigmine est largement métabolisée principalement par hydrolyse médiée par la viacholinestérase en métabolite décarbamylé NAP226-90.In vitro, ce métabolite montre une inhibition minimale de l’acétylcholinestérase (< 10%)., Sur la base de preuves provenant d’études in vitro et chez l’animal, les isoenzymes majorcytochrome P450 sont peu impliquées dans le métabolisme de la rivastigmine.
le rapport ASC∞ métabolite / parent était d’environ 0,7 après L’application du PATCH EXELON par rapport à 3,5 après l’administration orale, indiquant que beaucoup moins de métabolisme s’est produit après le traitement cutané. Moins NAP226 – 90 est formé après l’application du patch, probablement en raison de l’absence de métabolisme presystémique (premier passage hépatique). Sur la base d’études in vitro, des voies métaboliques nouniques ont été détectées dans la peau humaine.,
élimination
l’excrétion rénale des métabolites est la principale voie d’élimination. La rivastigmine inchangée se trouve à l’état de traces dans l’urine.Après administration de 14C-rivastigmine, l’élimination rénale a été rapide etessentiellement complète (> 90%) dans les 24 heures. Moins de 1% de la dose administrée est excrétée dans les fèces. La demi-vie apparente d’élimination plasmatique est d’environ 3 heures après le retrait du patch. La clairance rénale était d’environ 2,1 à 2,8 L/H.,
âge
L’âge n’a eu aucun impact sur l’exposition à la rivastigmine chez les patients atteints de la maladie D’inAlzheimer traités par Exelon PATCH.
sexe et Race
aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été menée pour étudier l’effet du sexe et de la race sur la disposition du PATCH EXELON. L’analyse pharmacocinétique de l’Apopulation de la rivastigmine orale a indiqué que le neithergender (n=277 mâles et 348 femelles) et la race (n=575 Caucasiens, 34 noirs, 4asiens et 12 autres) affectaient la clairance du médicament., Des résultats similaires ont été observés avec des analyses des données pharmacocinétiques obtenues après L’administration d’EXELONPATCH.
poids corporel
une relation entre l’exposition au médicament à l’état d’équilibre(rivastigmine et métabolite NAP226-90) et le poids corporel a été observée chez les patients atteints de démence d’inAlzheimer. L’exposition à la Rivastigmine est plus élevée chez les sujets avecfaible poids corporel., Par rapport à un patient avec un poids de 65 kg, therivastigmine à l’état d’équilibre des concentrations dans un patient avec un poids de 35kg serait d’environ doublé, tandis que pour un patient avec un poids de 100 kg, les concentrations seraient réduites de moitié environ .
insuffisance rénale
aucune étude N’a été menée avec le PATCH EXELON chez des sujets présentant une insuffisance rénale. Sur la base de l’analyse de la population, la clairance de la créatinine n’a pas montré d’effet clair sur les concentrations à l’état d’équilibre de rivastigmine ou d’itsmetabolite..,
insuffisance hépatique
aucune étude pharmacocinétique n ‘a été menée avec des sujets atteints d’ insuffisance hépatique avec Exelon PATCHin. Après une dose unique de 3 mg, l’efficacité orale moyenne de la rivastigmine était 60% plus faible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (n=10,biopsie prouvée) que chez les sujets sains (n=10). Après l’administration multiple de 6 mg deux fois par joural, la clairance moyenne de la rivastigmine était 65% plus faible chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (n=7,score Child-Pugh 5 à 6) et modérée (n=3, score Child-Pugh 7 à 9) (biopsie prouvée, cirrhose du foie) que chez les patients présentant une insuffisance hépatique (n=10). .,
tabagisme
Après administration orale de rivastigmine (jusqu’à 12 mg / jour) avec usage de nicotine, l’analyse pharmacocinétique de population a montré une augmentation de la clairance buccale de la rivastigmine de 23% (n=75 fumeurs et 549 non-fumeurs).
études D’Interaction médicamenteuse
aucune étude d’interaction spécifique n’a été menée avec le PATCH Exelon. Les informations présentées ci-dessous proviennent d ‘ études menées avec la rivastigmine orale.
effet de la Rivastigmine sur le métabolisme d’autres médicaments
la Rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolysisby estérases., Le métabolisme Minimal se produit via les principales cytochromes P450isoenzymes. Sur la base d’études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique avec des médicaments métabolisés par les systèmes isoenzymatiques suivants n’est attendue: CYP1A2,CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6.
aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre la privastigmine prise par voie orale et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine chez des volontaires sains. L’augmentation du temps de prothrombine induite parla warfarine n’est pas affectée par l’administration de rivastigmine.,
effet d’autres médicaments sur le métabolisme de la Rivastigmine
Les médicaments qui induisent ou inhibent le métabolisme du CYP450 ne sont pas susceptibles de modifier le métabolisme de la rivastigmine.,
études cliniques
l’efficacité du PATCH EXELON dans la démence de type alzheimer et la démence associée à la maladie de Parkinson a été basée sur les résultats de 3 essais contrôlés du PATCH EXELON chez des patients atteints de maladie D’Alzheimer (études 1, 2 et 3) (Voir ci-dessous); 3 essais contrôlés de l’oralrivastigmine chez des patients atteints de démence de type Alzheimer; et 1 essai contrôlé de la rivastigmine orale chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson. Voir les informations de prescription pour la rivastigmine orale pour les détails des quatre études sur la rivastigmine orale.,
maladie D’Alzheimer légère à modérée
étude internationale de 24 semaines sur le PATCH EXELON dans la démence de type Alzheimer (Étude 1)
Cette étude était une étude randomisée en double aveugle, double dummyclinical chez des patients atteints de la maladie D’Alzheimer (Étude 1). L’âge moyen des patients participant à cet essaiétait de 74 ans avec une fourchette de 50 à 90 ans. Environ 67% des patients étaientles femmes et 33% étaient des hommes. La répartition raciale était caucasienne 75%,noire 1%, Asiatique 9%, et d’autres races 15%.,
l’efficacité du PATCH EXELON a été évaluée à l’étude 1 à l’aide d’une double stratégie d’évaluation des résultats, évaluant les changements dans les performances cognitives et l’effet clinique global.
la capacité du PATCH EXELON à améliorer la performance cognitive a été évaluée avec la sous-échelle cognitive de L’échelle D’évaluation de la maladie D’Alzheimer (ADAS-Cog), un instrument multi-items qui a été largement validé dans des cohortes longitudinales de patients atteints de la maladie d’Alzheimer., L’examen ADAS-Cog a sélectionné les aspects de la performance cognitive, y compris les éléments de mémoire,d’orientation, d’attention, de raisonnement, de langage et de praxis. La plage de notation ADAS-Cog est de 0 à 70, avec des scores plus élevés indiquant une plus grande amélioration cognitive. Les adultes normaux âgés peuvent obtenir un score aussi bas que 0 ou 1, mais il n’est pas habituel pour les adultes Non déments de marquer légèrement plus haut.
la capacité du PATCH EXELON à produire un effet clinique global a été évaluée à l’aide de L’étude coopérative-clinique de la maladie d’Alzheimer Global Impression of Change (ADCS-CGIC)., L’ADCs-CGIC est une forme plus normalisée de L’Impression de changement plus du clinicien basée sur L’entrevue (CIBIC-plus) et est également notée comme une cote catégorique de 7 points; les scores vont de 1, indiquant « nettement amélioré”, à 4, indiquant « aucun changement”, à 7,indiquant « aggravation marquée.”
dans L’Étude 1, 1195 patients ont été randomisés dans 1 des 4 traitements suivants: Exelon PATCH 9,5 mg/24 heures, Exelon PATCH 17,4 mg / 24 heures, Exelon Capsules à une dose de 6 mg deux fois par jour, ou placebo. Cette étude de 24 semaines a été divisée en une phase de titrage de 16 semaines suivie d’une phase de maintien de 8 semaines., Dans les bras de traitement actifs de cette étude, des doses inférieures à la dose cible ont été autorisées pendant la phase d’entretien en cas de poortolérabilité.
la Figure 3 illustre l’évolution temporelle du changement de base dans les scores ADAS-Cog pour les 4 groupes de traitement au cours des 24 semaines study.At 24 semaines, les différences moyennes dans les scores de changement ADAS-Cog pour les patients traités par elontraités par rapport aux patients sous placebo, étaient de 1,8, 2,9 et 1,8 unités pour les groupes Exelon PATCH 9,5 mg/24 heures, Exelon PATCH 17,4 mg/24 heures et Exelon Capsule 6 mg deux fois par jour, respectivement., La différence entre chacun de ces groupes et le placebo était statistiquement significative.Bien qu’une légère amélioration ait été observée avec le patch de 17,4 mg/24 heures par rapport au patch de 9,5 mg/24 heures sur cette mesure des résultats, aucune différence significative entre les deux n’a été observée dans l’évaluation globale (voir Figure 4).,
Figure 3: évolution temporelle du changement par rapport au score inADAS-Cog initial pour les Patients observés à chaque point temporel de L’Étude 1
La Figure 4 présente Le distribution des scores des patients sur L’ADCs-Cgic pour les 4 groupes de traitement. À 24 semaines, la différence moyenne des scores ADCS-CGIC pour la comparaison des patients de chacun des groupes traités par Exelon avec les patients sous placebo était de 0,2 unité. La différence entre chacun de ces groupes et le placebo était statistiquement significative.,
Figure 4: Distribution des Scores ADCS-CGIC pour les patients ayant terminé L’Étude 1
étude internationale de 48 semaines sur le PATCH EXELON dans la démence de type Alzheimer (étude 2)
Cette étude était une enquête clinique randomisée en double aveugle chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer (étude 2). L’âge moyen des patients participant à cet essai était de 76 ans avec une fourchette de 50 à 85 ans. Environ 65% des patients étaientles femmes et 35% étaient des hommes., La répartition raciale était d’environ Caucasiens97%, noirs 2%, asiatiques 0,5% et autres races 1%. Environ 27% des patients ont pris de la mémantine pendant toute la durée de l’étude.
Les patients atteints de la maladie D’Alzheimer qui ont reçu de 24 à 48 semainesle traitement en ouvert par Exelon PATCH 9,5 mg/24 heures et qui ont démontré un déclin fonctionnel et cognitif ont été randomisés dans le traitement par EXELONPATCH 9,5 mg/24 heures ou Exelon PATCH 13,3 mg/24 heures dans une phase de traitement en double aveugle de 48 semaines., Le déclin fonctionnel a été évalué par l’investigateur et le déclin cognitif a été défini comme une diminution du score MMSE ≥ 2 points par rapport à la visite précédente ou une diminution ≥ 3 points par rapport à la valeur initiale.
L’étude 2 a été conçue pour comparer L’efficacité D’EXELONPATCH 13,3 mg/24 heures par rapport à celle D’EXELON PATCH 9,5 mg / 24 heures au cours de la phase de traitement en double aveugle de 48 semaines.
la capacité du PATCH EXELON 13,3 mg / 24 heures à améliorer les performances cognitives par rapport à celles fournies par le PATCH EXELON 9.,5 mg / 24 heures ont été évaluées par la sous-échelle cognitive de L’échelle D’évaluation de la maladie D’Alzheimer (ADAS-Cog) .
la capacité du PATCH EXELON 13,3 mg/24 heures à améliorer la fonction globale par rapport à celle fournie par le PATCH EXELON 9,5 mg/24 heures a été évaluée par la sous-échelle instrumentale de L’étude coopérative sur les activités de la vie quotidienne de la maladie d’Alzheimer (ADCS-IADL). La sous-échelle ADCS-IADL est composée des items 7 à 23 de l’échelle ADCS-ADL basée sur les aidants., L’ADCS-IAD évalue des activités telles que celles nécessaires à la communication et à l’interaction avec d’autres personnes, au maintien d’un ménage et à la conduite de loisirs et d’intérêts. Un score de Somme est calculé en ajoutant les scores des éléments individuels et peut aller de 0 à 56, avec des scores plus élevés indiquant lessimpairment.
sur un total de 1584 patients inscrits dans la phase initiale d’ouverture de l’étiquette de l’étude, 567 patients ont été classés comme déclinants et ont été randomisés dans la phase de traitement en double aveugle de 48 semaines de l’étude. Twohundred huit sept (287) patients sont entrés dans le 9.,5 mg/24 heures de traitement par Patch EXELON et 280 patients sont entrés dans le groupe de traitement par Patch EXELON à 13,3 mg/24 heures.
la Figure 5 illustre l’évolution temporelle de la variation moyenne à partir de la ligne de base en double aveugle des scores ADCS-IADL pour chaque groupe de traitement au cours de la phase de traitement de 48 semaines de l’étude. La diminution du score moyen adcsiadl par rapport à la ligne de base en double aveugle pour L’analyse intention de traiter-report de la dernière observation (ITT–LOCF) a été moindre à chaque point temporel dans le groupe de traitement par PATCH EXELON à 13,3 mg/24 heures que dans le groupe de traitement par PATCH Exelon à 9,5 mg/24 heures. Le 13.,La dose de 3 mg/24 heures était statistiquement significativement supérieure à la dose de 9,5 mg/24 heures aux semaines 16, 24, 32 et 48(critère d’évaluation principal).
la Figure 6 illustre l’évolution temporelle du changement moyen à partir de la ligne de base en double aveugle dans les scores ADAS-Cog pour les deux groupes de traitement au cours de la phase de traitement de 48 semaines. La différence entre les groupes traités pour le patch EXELON 13,3 mg / 24 heures par rapport au PATCH Exelon 9,5 mg/24 heures était nominalementystatistiquement significative à la semaine 24 (p=0,027), mais pas à la semaine 48 (p=0,227),qui était le critère d’évaluation principal.,tudy 2
Figure 6: évolution temporelle du changement de la ligne de base en double aveugle dans le Score ADAS-Cog pour les Patients observés à chaque point temporel de L’étude 2
maladie d’Alzheimer grave
étude de 24 semaines aux États-Unis avec le patch Exelon dans la maladie D’Alzheimer grave (étude 3)
Il s’agissait d’une enquête clinique randomisée en double aveugle de 24 semaines chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer sévère ., L’âge moyen des patients participant à cet essai était de 78 ans avec une fourchette de 51 à 96 ans avec 62% d’âge > 75 ans.Environ 65% des patients étaient des femmes et 35% des hommes. La répartition raciale était approximativement caucasienne 87%, Noire 7%, Asiatique 1%, et otherraces 5%. Les Patients recevant une dose stable de mémantine ont été autorisés à entrer dans l’étude. Environ 61% des patients de chaque groupe de traitement prenaient memantinethrough pendant toute la durée de l’étude.
L’étude a été conçue pour comparer L’efficacité D’EXELONPATCH 13.,3 mg / 24 heures contre 4,6 mg/24 heures pour EXELON PATCH pendant la phase de traitement en double aveugle de 24 semaines.
la capacité du PATCH EXELON de 13,3 mg/24 heures à améliorer les performances cognitives par rapport à celle fournie par le PATCH Exelon de 4,6 mg/24 heures a été évaluée à l’aide de la batterie de troubles graves (SIB) qui utilise une échelle avalidée de 40 items développée pour évaluer la sévérité de la dysfonction cognitive chez les patients atteints de ma plus avancés. Les domaines évalués comprenaient l’interaction sociale, la mémoire, le langage, l’attention, l’orientation, la praxis, la visuospatialability, la construction et l’orientation vers un nom., Le SIB a été noté de 0 à 100, avec des scores plus élevés reflétant des niveaux plus élevés de capacité cognitive.
la capacité du PATCH EXELON de 13,3 mg/ 24 heures à améliorer la fonction globale par rapport à celle fournie par le patch EXELONPATCH de 4,6 mg/24 heures a été évaluée à l’aide de la version ADCS-ADL–SIV (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of daily Living-Severe Impairment version), qui est une échelle ADL basée sur les aidants composée de 19 items développés pour être utilisés dans des études cliniques de démence., Il est conçu pour évaluer la performance du patient des activités de base et instrumentales de la vie quotidienne telles que celles nécessaires pourles soins personnels, la communication et l’interaction avec d’autres personnes, le maintien d’une maison, la conduite de loisirs et d’intérêts, et la prise de jugements et de décisions. Un score de Somme est calculé en ajoutant les scores des éléments individuels et peut aller de 0 à 54, avec des scores plus élevés indiquant moins d’impairment fonctionnel.
dans cette étude, 716 patients ont été randomisés dans l’un des traitements suivants: Exelon PATCH 13,3 mg/24 heures ou Exelon PATCH 4.,6 mg/24 heures dans un rapport de 1:1. Cette étude de 24 semaines a été divisée en une phase de titration de 8 semaines suivie d’une phase de maintenance de 16 Semaines. Dans les bras de traitement actif de cette étude, des ajustements posologiques temporaires inférieurs à la dose cible ont été autorisés pendant la phase de titration et d’entretien en cas de mauvaise tolérance.
la Figure 7 illustre l’évolution temporelle de la variation moyenne des scores Sib de base pour chaque groupe de traitement au cours de la phase de traitement de 24 semaines de l’étude., La diminution du score SIB moyen à partir de la base pour l’analyse de L’ensemble D’analyse complète modifiée (AGFM)-dernière Observation effectuée avant (LOCF) a été moindre à chaque point temporel dans le groupe de traitement par PATCH EXELON à 13,3 mg/24 heures que dans le groupe de traitement par PATCH EXELON à 4,6 mg/24 heures. La dose de 13,3 mg/24 heures était statistiquement significativement supérieure à la dose de 4,6 mg/24 heures aux semaines 16 et 24 (critère principal).
la Figure 8 illustre l’évolution temporelle de la variation moyenne des scores ADCS-ADL-SIV à partir de la base pour chaque groupe de traitement au cours de la phase de traitement de 24 semaines de l’étude., La diminution du score moyen ADCS-ADLSIV par rapport à la valeur initiale pour l’analyse MFAS-LOCF était moindre à chaque point temporel dans le groupe traité par Exelon PATCH à 13,3 mg/24 heures que dans le groupe traité par EXELONPATCH à 4,6 mg/24 heures. La dose de 13,3 mg/24 heures était statistiquement significativement supérieure à la dose de 4,6 mg/24 heures aux semaines 16 et 24 (critère d’évaluation principal).,
Figure 7: évolution temporelle du changement par rapport au score Insib initial pour les Patients observés à chaque point temporel (analyse complète modifiée)
figure 8: évolution temporelle du changement par rapport au score inadcs–ADL-siv initial pour les Patients observés à chaque point temporel (ensemble D’analyse complète modifié-LOCF)
