Les gens sont intrigués depuis longtemps par la perspective d’ADN étranger dans nos propres génomes. Les génomes humains abritent des preuves de LGT bénéfiques provenant de bactéries dans un passé récent, et il existe des preuves que des transferts peuvent se produire régulièrement entre les bactéries résidentes et les cellules somatiques du corps. La fréquence de la LGT entre bactéries et animaux n’est pas claire, tout comme les mécanismes de ces transferts. Mais si les LGT induisent des mutations nocives, ils peuvent être une cause non reconnue de la maladie.,
échange de gènes
échange de gènes: le transfert Horizontal ou latéral de gènes (LGT) est un événement régulier parmi les bactéries, et la recherche au cours de la dernière décennie a montré que les microbes peuvent également transférer leur ADN à des hôtes multicellulaires. L’un des exemples les plus étudiés de LGT entre microbe et animal est le transfert d’ADN d’un endo-symbiote intracellulaire de Wolbachia à son hôte Drosophile.
voir l’infographie complète: WEB/PDF© EVAN OTO / SCIENCE Sourcebactéries sont un groupe génomique promiscuité., Ils ne se reproduisent pas sexuellement mais sont parmi les espèces les plus variées génétiquement car ils échangent constamment des morceaux de leur code génétique via LGT. Leur diversité leur a permis de s’adapter à toutes les niches écologiques de la planète, des évents hydrothermaux des grands fonds aux lacs gelés de l’Antarctique, des crevasses rocheuses à nos propres intestins., LGT entre les bactéries a été classé comme la transformation par L’ADN libre (le matériel génétique est libéré dans l’environnement par les bactéries et absorbé par les microbes vivants, comme dans L’expérience de Griffith), la transduction par les virus et le transfert direct cellule-cellule par conjugaison.
Les mécanismes de transfert des bactéries vers d’autres organismes sont moins clairs, mais sont probablement similaires. Le système de sécrétion de type IV des bactéries est une protéine semblable à une seringue connue pour injecter des molécules de bactéries dans leur cellule hôte par contact cellule-cellule., C’est un médiateur important de LGT entre Agrobacterium et les plantes dans la nature, ainsi qu’en laboratoire, où il peut être utilisé pour créer des cultures génétiquement modifiées et peut même servir de médiateur entre Agrobacterium et les cellules humaines. En utilisant le séquençage du génome entier, les chercheurs ont découvert que les génomes de nombreux insectes et vers nématodes contiennent parfois de l’ADN provenant de microbes habitant ou infectant leur corps. Certaines espèces contiennent de vastes réseaux d’ADN Endosymbionte Wolbachia, par exemple—jusqu’à de nombreuses copies complètes du génome bactérien. (Voir l’illustration.,)
Ces grands LGT peuvent être presque identiques en séquence au génome de l’endosymbionte, ce qui suggère qu’ils se sont produits assez récemment. Certaines espèces d’insectes portent des restes de transferts de gènes beaucoup plus anciens qui ont été bénéfiques pour les espèces receveuses et qui ont été sélectionnés au fil du temps. L’Agrile du café, par exemple, a coopté un gène bactérien de mannanase qui lui permet de manger des baies de café.1 les gènes de la mannanase bactérienne cooptée peuvent également être à l’origine de la destruction des cultures causée par la punaise marmorée brune envahissante.,2 et les pucerons synthétisent leurs propres caroténoïdes en utilisant des gènes transférés de champignons pour produire un aspect coloré important pour la défense.3 comme plus d’exemples de LGT parmi divers organismes surgissent dans la littérature, il est naturel de se concentrer sur l’angle humain. Ne se produisent en nous, et si oui, à quelle fréquence et quelles en sont les conséquences?
LGT chez l’homme
l’étendue et l’importance de LGT chez les animaux vertébrés sont moins claires, en partie parce que moins de leurs génomes ont été séquencés et/ou analysés avec des méthodes appropriées, comparativement à ceux des invertébrés., Une espèce de vertébrés dont le génome a été largement étudié—les humains—a fourni des preuves solides d’anciens événements LGT.
en 2001, la première ébauche de séquence du génome humain a été suggérée pour avoir 223 régions dérivées de LGT qui n’étaient pas présentes dans les génomes d’autres espèces qui avaient été séquencées à ce moment-là.4 certains chercheurs ont rapidement contesté ce nombre comme une surestimation, suggérant même que tous les LGT proposés étaient plus probablement expliqués par des mécanismes alternatifs tels que la perte de gènes ou l’évolution convergente.,5 une nouvelle analyse publiée L’année dernière par Alastair Crisp de L’Université de Cambridge et ses collègues a trouvé plus de 130 traces d’événements LGT possibles dans le génome humain—y compris la présence de hyaluronanes synthases fongiques, d’un gène associé à la masse grasse et à l’obésité (FTO) et du gène responsable des groupes sanguins (ABO). Mais la plupart, sinon la totalité, des événements identifiés sont antérieurs aux lignées humaine et primate et ont été identifiés parce que les chercheurs ont choisi de ne plus limiter les résultats aux LGT qui n’existent que chez l’homme et non chez d’autres espèces animales.,6
pour qu’un gène non humain apparaisse dans les génomes de nombreuses personnes, cependant, le LGT doit se produire dans la lignée germinale afin qu’il puisse être transmis aux générations futures; et il doit conférer un certain bénéfice à l’hôte. Ces LGT peuvent être rares, parce que les humains peuvent ne pas éprouver une forte sélection pour de nouvelles fonctions dans notre génome, et parce que nos cellules germinales sont considérées comme protégées contre d’autres organismes et leur ADN. Cependant, LGT pourrait être possible dans le génome humain somatique; de telles mutations d’insertion seraient très difficiles à détecter, cependant, sans séquencer un grand nombre de cellules humaines.,
des études suggèrent que des événements LGT peuvent se produire et se produisent dans les tissus humains, peut-être avec des conséquences dévastatrices.
Une fois qu’ils sont présents dans le génome somatique humain, il n’est pas difficile d’imaginer comment les insertions LGT pourraient causer des maladies. En fait, bien que les preuves définitives de LGT récent chez l’homme manquent encore, il existe d’autres types de transfert D’ADN qui sont bien connus pour avoir un impact négatif sur l’homme. Par exemple, le virus du papillome humain (VPH) est la cause de 80 à 100% des cancers du col de l’utérus., Le virus peut s’intégrer dans les chromosomes des cellules cervicales, et si l’intégration est incomplète, certaines protéines du VPH peuvent devenir non régulées, entraînant une perturbation de l’apoptose, une augmentation de la prolifération cellulaire et, finalement, un cancer. De même, le virus de l’hépatite B (VHB) provoque un cancer hépatocellulaire et a été trouvé pour insérer son ADN dans les hépatocytes infectés lorsque les cellules se régénèrent. Le VHB intègre de manière récurrente son gène activateur viral et son gène central dans des gènes liés au cancer, provoquant une augmentation de la croissance et de la survie des cellules, deux caractéristiques du cancer.,7
compte tenu du risque connu de telles intégrations, nous nous sommes concentrés sur l’identification du LGT de L’ADN bactérien dans le génome humain. Nous savions que nous devions examiner les données d’un grand nombre d’individus, nous nous sommes donc appuyés sur les données de séquence humaine accessibles au public provenant des projets originaux publics et privés sur le génome humain et du projet 1000 Génomes. Nous avons rapidement réalisé que si un LGT se produisait dans une cellule terminale différenciée qui ne reproduisait plus son ADN, il n’existerait qu’en une seule copie, et nous ne serions jamais capables de le distinguer du bruit lors du séquençage. Nous nous sommes donc tournés vers les tumeurs., Nous avons pensé que, si une insertion se produit dans une cellule progénitrice de la tumeur, elle devrait être propagée dans la tumeur et être détectée plusieurs fois.
Nous avons analysé les données de séquence génomique de neuf types de tumeurs différents provenant de projets Cancer Genome Atlas et utilisé des outils bioinformatiques pour identifier les intégrations potentielles de l’ADN. Dans les résultats publiés en 2013, nous avons trouvé des séquences d’espèces D’Acinetobacter dans des échantillons de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et d’espèces de Pseudomonas dans des échantillons d’adénocarcinomes de l’estomac (STAD). Il y avait des insertions récurrentes dans des gènes liés au cancer dans les échantillons STAD.,8
dans les échantillons de LMA et de STAD, nous n’avons identifié que des preuves de l’intégration de fragments d’ARNr bactériens 16S et 23s dans le génome humain. Karsten Sieber, alors étudiant diplômé du laboratoire Dunning Hotopp, a créé des modèles d’intégrations STAD dans des gènes liés au cancer et a observé que ces morceaux des gènes de l’ARNr contiennent des structures secondaires qui forment de nombreuses boucles de tige, ou boucles en épingle à cheveux. Ces intégrations se produisent dans la région 5’-non traduite (5 ‘ -UTR) des gènes liés au cancer, ce qui signifie qu’ils sont transcrits mais non traduits., Les boucles de tige prédites dans les fragments de gènes d’ARNr insérés pourraient modifier les structures secondaires des transcriptions, perturbant ainsi la transcription et/ou la traduction. Nous avons également remarqué que les intégrations stad supposées se produisent dans les régions riches en G des gènes liés au cancer, ce qui peut également être important pour la régulation des gènes.9
carcinogenèse causée par la LGT? Si L’ADN est transféré des bactéries résidentes aux cellules somatiques humaines, l’intégration risque de transformer les cellules normales en cellules cancéreuses.,© EVAN OTO/SCIENCE SOURCE
Ying Xu de L’Université de Géorgie a également identifié des événements LGT dans des tumeurs humaines. Son équipe a cherché des preuves de matériel génétique provenant de la bactérie Helicobacter pylori et du virus D’Epstein-Barr, tous deux associés au cancer gastrique. Les chercheurs ont identifié des intégrations de H. pylori dans 36 gènes dans les échantillons gastriques, avec plus d’intégrations présentes dans les tumeurs par rapport aux témoins.10 l’infection chronique par H. pylori peut provoquer des ruptures D’ADN double brin, et les cellules humaines peuvent « guérir” ces ruptures double brin en insérant des morceaux d’ADN égaré., Il s’agit souvent d’ADN nucléaire ou mitochondrial, mais si de l’ADN bactérien est présent, y compris L’ADN de H. pylori, il pourrait s’intégrer. Ces intégrations pourraient donc être un effet secondaire, plutôt qu’une cause, du cancer.
on ne sait pas comment L’ADN bactérien échappe au système immunitaire humain, qui reconnaît la plupart des formes d’acides nucléiques. Mais ces études suggèrent que les événements LGT peuvent et ne se produisent dans les tissus humains, peut-être avec des conséquences dévastatrices. Jusqu’à présent, ce sont les seuls cas signalés d’intégrations bactériennes de L’ADN dans les cancers humains., Reste à savoir si de tels événements causent le cancer et, dans l’affirmative, à quelle fréquence.
un chemin escarpé
un certain nombre de défis se posent aux chercheurs qui espèrent évaluer la présence et l’impact des intégrations bactériennes de l’ADN dans les génomes des cellules humaines. Une étude approfondie de ce type est encore coûteuse, et après que les échantillons ont été séquencés, il faut des ressources importantes pour développer, mettre en œuvre et exécuter un outil de calcul pour identifier LGT.
la Contamination reste également un obstacle. C’était un problème dans une analyse du génome humain en 2001, et il continue d’être un problème aujourd’hui., Il a été démontré que les kits d’extraction D’ADN contiennent des acides nucléiques bactériens. Les Contaminants peuvent également être introduits via la manipulation d’échantillons, à partir de réactifs et pendant le séquençage. Au cours du processus de création de la bibliothèque D’ADN à séquencer, des chimères qui ressemblent à des intégrations d’ADN bactérien peuvent se former. Bien sûr, plus tôt cette année, les chercheurs ont constaté que l’étendue de LGT dans le génome tardigrade a été initialement surestimée; certains LGT proposés sont probablement issus des génomes de contaminants bactériens et non du génome tardigrade lui-même.,11
malgré le scepticisme de certains coins de la communauté scientifique et les difficultés d’étude des intégrations d’ADN bactérien, nous pensons que les LGT sont une forme importante de mutagenèse insertionnelle. Peut-être que maintenant que des intégrations d’ADN bactérien putatives ont été identifiées dans le cancer, plus de chercheurs chercheront ces mutations dans d’autres maladies. Une intégration d’ADN bactérien qui se produit dans une cellule humaine et conduit à l’expression d’un composé bactérien reconnu par le système immunitaire humain a le potentiel de déclencher une maladie auto-immune, par exemple., D’autres recherches sur l’apparition et les conséquences de la LGT dans les cellules humaines révéleront probablement que le phénomène est beaucoup plus commun et important que ce qui est actuellement apprécié.
Kelly Robinson est candidate au doctorat dans le programme de médecine moléculaire à L’Université du Maryland, Baltimore. Julie Dunning Hotopp est professeure agrégée à L’Institut des sciences du génome de l’école de Médecine de l’Université du Maryland.
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