Question
un patient souffrant de dépression et de fibromyalgie se plaint de somnolence, de fatigue et de vertiges lors de la prise de duloxétine (Cymbalta). Sa dose initiale il y a 2 mois était de 30 mg. Il a ensuite été augmenté à 60 mg, puis à 90 mg, et est actuellement de 120 mg. Les effets secondaires ci-dessus sont-ils liés à la dose? Peut-on s’attendre à ce qu’ils se dissipent avec une utilisation continue?,v>
professeur adjoint, Département de psychiatrie, Université de Western Ontario, London, Ontario, Canada; pharmacien en santé mentale, London Health Sciences Centre, London, Ontario, Canada
la duloxétine est un puissant inhibiteur de la recapture de la sérotonine / noradrénaline (IRSN) avec des propriétés antidépressives qui peuvent également aider les patients qui ont une composante neuropathique à leur douleur., La double inhibition de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline est probablement ce qui fait de la duloxétine un agent efficace dans le trouble dépressif majeur (MDD), car les deux neurotransmetteurs contribuent à la pathologie de la dépression.
plus précisément, les niveaux de sérotonine affectent l’impulsivité, l’agressivité, l’appétit et la fonction sexuelle. Les niveaux de noradrénaline, d’autre part, affectent la fonction cognitive, l’humeur et les émotions, de sorte qu’une augmentation des niveaux peut entraîner de l’anxiété et de l’irritabilité., On pense que l’augmentation simultanée de la sérotonine et de la noradrénaline observée avec la duloxétine contribue à une efficacité accrue et à une apparition plus rapide par rapport aux agents sérotoninergiques plus sélectifs. Il peut également expliquer l’activation qui peut se produire lorsqu’un SNRI est initié, et il peut contribuer au syndrome d’arrêt du traitement qui se manifeste lorsqu’un patient arrête brusquement les médicaments agissant sur les récepteurs sérotoninergiques ou de la noradrénaline.
la duloxétine est souvent utilisée dans le traitement de la douleur neuropathique car la physiopathologie de ce type de douleur a été liée à celle de la dépression., Le mécanisme exact de l’inhibition centrale de la douleur est inconnu, mais il peut être lié à la potentialisation de l’activité adrénergique et sérotoninergique dans le système nerveux central. En raison de cette hypothèse, les antidépresseurs tricycliques ont traditionnellement été utilisés pour réduire la douleur neuropathique car ils inhibent la recapture présynaptique de la sérotonine, de la noradrénaline et, dans une moindre mesure, de la dopamine. Comme la duloxétine affecte également les niveaux de ces neurotransmetteurs, elle devrait également aider à réduire la douleur neuropathique., En fait, c’est le premier médicament approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de la douleur neuropathique périphérique diabétique.
compte tenu de ces indications, la duloxétine est probablement le bon médicament pour un patient souffrant à la fois de dépression et de douleur névralgique secondaire à la fibromyalgie.
cependant, une considération importante lors du choix du bon médicament pour la bonne personne au bon moment est le profil des effets secondaires, car la tolérabilité jouera un rôle important dans l’observance et l’observance du patient., Une quantité accrue de sérotonine et de noradrénaline dans la synapse peut entraîner le développement d’effets indésirables. La sérotonine entraîne généralement des troubles du sommeil, des troubles gastro-intestinaux et un dysfonctionnement sexuel. La noradrénaline peut être responsable de légères augmentations de la pression artérielle et du pouls.
un examen des essais cliniques portant sur la duloxétine dans la MDD a révélé que l’incidence de ces effets indésirables est liée à la dose. Plus précisément, l’incidence des nausées était plus élevée dans les groupes de patients recevant des doses plus élevées de duloxétine., Cette constatation est probablement vraie pour d’autres effets secondaires généralement associés à la duloxétine.
trois des effets indésirables les plus fréquents associés à la duloxétine sont les vertiges, la somnolence et la fatigue. Un autre examen des essais cliniques de duloxétine dans la MDD a démontré que l’incidence des vertiges était de 10,7%, comparativement à 5,3% pour le placebo; la somnolence était de 7%, comparativement à 3% pour le placebo; et la fatigue était de 8%, comparativement à 4% pour le placebo. Toutes les différences étaient statistiquement significatives.,
Il est important de noter que ces effets indésirables peuvent être plus prononcés chez les patients dont la dose a été augmentée trop rapidement.
les interactions médicamenteuses doivent également être prises en compte lors du traitement d’un patient par la duloxétine, car le médicament est largement métabolisé hépatiquement, principalement par le cytochrome P450-2D6 (CYP2D6), avec une plus petite partie métabolisée par le CYP1A2. Inhibiteur modérément puissant du CYP2D6, la duloxétine a le potentiel d’interagir avec d’autres médicaments qui sont également métabolisés par ce système du cytochrome P450.,
un exemple important qui est souvent négligé concerne les médicaments contre la toux et le rhume en vente libre qui contiennent du dextrométhorphane. Étant donné que le métabolisme par le CYP2D6 peut être modérément inhibé chez les patients prenant de la duloxétine, le dextrométhorphane sera métabolisé dans une moindre mesure, entraînant une diminution de la clairance de ce médicament par l’organisme. Les autres médicaments métabolisés par le système CYP2D6 qui devraient être évités par les patients prenant de la duloxétine comprennent les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines.,
La prise en compte du système CYP2D6 est également importante car un degré élevé de polymorphisme génétique est associé à l’activité enzymatique de cette isoenzyme. Plus précisément, 8% des blancs, 4% des Afro-Américains et moins de 1% des Asiatiques seraient de mauvais métaboliseurs, ce qui pourrait également contribuer à une diminution de la clairance de la duloxétine (JL, données non publiées, 2007). Cette clairance réduite peut contribuer à des effets secondaires plus importants, y compris la somnolence, la fatigue et les étourdissements.,
un examen attentif de la toxicomanie sociale d’un patient doit également être entrepris, en particulier parce qu’il y a un certain métabolisme par le système CYP1A2. Lorsqu’un agent est un substrat du système CYP1A2, l’état de tabagisme d’un patient devient un problème, car les hydrocarbures aromatiques polycycliques contenus dans la fumée de tabac sont un puissant inducteur du système CYP1A2. Ainsi, le médicament peut ne pas agir thérapeutiquement comme prévu, et des doses plus élevées seront nécessaires pour produire le même effet clinique., Seulement 7 cigarettes par jour sont nécessaires pour maximiser cette induction, et la marijuana agit également comme un inducteur puissant. Avec les doses plus élevées requises vient une plus grande propension aux effets indésirables. En outre, si un patient arrête brusquement de fumer ou passe à un traitement de remplacement de la nicotine, cela peut entraîner des concentrations sanguines plus élevées du médicament.,
Il est également important d’éviter de combiner la duloxétine avec d’autres agents sérotoninergiques (par exemple, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les inhibiteurs de la monoamine oxydase et les triptans), car tous ces agents contribueront à une augmentation du taux de sérotonine disponible dans la synapse. Cette interaction pharmacodynamique est appelée « syndrome sérotoninergique » et se caractérise par une agitation, une confusion, un délire, une tachycardie, une diaphorèse, des fluctuations de la pression artérielle et des effets secondaires extrapyramidaux., Ce syndrome peut se développer dans les 2 heures, mais il peut également être résolu dans les 24 heures dans 70% des cas en arrêtant les médicaments sérotoninergiques.
Une autre considération finale suit la prémisse de primum non nocere, ou first do no harm. Exactement quelle dose est nécessaire pour obtenir une réponse thérapeutique pour soulager la dépression et la douleur neuropathique? Comme pour tout médicament, la théorie de commencer bas et aller lentement devrait être utilisée pour permettre à l’équipe de traitement d’évaluer la sécurité et la tolérabilité pour le patient.,
dans ma pratique clinique, je considère normalement que la posologie augmente une fois que le médicament a atteint les paramètres pharmacologiques de l’état d’équilibre plus 50%. Ainsi, si un médicament a une demi-vie de 24 heures, 5 demi-vies lui permettront d’atteindre environ 97% d’équilibre. Cela représenterait 5 jours, plus de 2,5 jours ou 7,5 jours, ou une augmentation chaque semaine. Veuillez noter que cette règle empirique personnelle peut ne pas toujours être réalisable avec tous les médicaments ou en ambulatoire, où la surveillance est potentiellement moins rigoureuse., La meilleure détermination et prédicteur de la tolérance et de la réponse est en fin de compte une discussion avec le patient et les soignants.
Conclusion
bien que la duloxétine soit probablement le bon choix pour un patient souffrant de dépression et de douleur névralgique secondaire à la fibromyalgie, il est important de considérer le patient individuel en termes d’autres médicaments qu’il prend et quels effets secondaires ils sont capables et disposés à tolérer., Les étourdissements, la somnolence et la fatigue sont 3 effets secondaires courants associés à la duloxétine, et le degré auquel ils se produisent peut être directement lié à la dose, secondaire aux effets du récepteur. Nous ne disposons actuellement pas de beaucoup d’informations sur le titrage et l’adaptation de la dose ou sur la résolution des effets secondaires avec une utilisation continue. En fin de compte, le patient et sa tolérabilité doivent être considérés d’abord et avant tout.
