Classe pharmacothérapeutique: médicaments utilisés dans le diabète, autres médicaments hypoglycémiants, à l’excl. insulines, code ATC: A10bk03
mécanisme d’action
L’empagliflozine est un inhibiteur compétitif réversible, très puissant (IC50 de 1,3 nmol) et sélectif du co-transporteur sodium-glucose 2 (SGLT2)., L’empagliflozine n’inhibe pas les autres transporteurs de glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques et est 5000 fois plus sélective pour SGLT2 que SGLT1, le principal transporteur responsable de l’absorption du glucose dans l’intestin. SGLT2 est fortement exprimé dans le rein, alors que l’expression dans d’autres tissus est absente ou très faible. Il est responsable, en tant que transporteur prédominant, de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire dans la circulation. Chez les patients atteints de diabète de type 2 et d’hyperglycémie, une plus grande quantité de glucose est filtrée et réabsorbée.,
L’empagliflozine améliore le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 en réduisant la réabsorption rénale du glucose. La quantité de glucose éliminée par le rein par ce mécanisme glucurétique dépend de la concentration de glucose dans le sang et du DFG. L’Inhibition de SGLT2 chez les patients atteints de diabète de type 2 et d’hyperglycémie entraîne une excrétion excessive de glucose dans les urines. De plus, l’initiation de l’empagliflozine augmente l’excrétion de sodium, entraînant une diurèse osmotique et une réduction du volume intravasculaire.,
chez les patients diabétiques de type 2, l’excrétion urinaire de glucose a augmenté immédiatement après la première dose d’empagliflozine et est continue pendant l’intervalle de 24 heures. Une augmentation de l’excrétion urinaire de glucose a été maintenue à la fin de la période de traitement de 4 semaines, avec une moyenne d’environ 78 g/jour. L’augmentation de l’excrétion urinaire de glucose a entraîné une réduction immédiate de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2.
L’empagliflozine améliore les niveaux de glucose plasmatique à jeun et post-prandial., Le mécanisme d’action de l’empagliflozine est indépendant de la fonction des cellules bêta et de la voie de l’insuline, ce qui contribue à un faible risque d’hypoglycémie. L’amélioration des marqueurs de substitution de la fonction des cellules bêta, y compris L’évaluation du modèle D’homéostasie-β (HOMA-β), a été notée. En outre, l’excrétion urinaire de glucose déclenche la perte de calories, associée à la perte de graisse corporelle et à la réduction de poids corporel. La glucosurie observée avec l’empagliflozine s’accompagne d’une diurèse qui peut contribuer à une réduction prolongée et modérée de la pression artérielle., La glucosurie, la natriurésie et la diurèse osmotique observées avec l’empagliflozine peuvent contribuer à l’amélioration des résultats cardiovasculaires.
efficacité clinique et innocuité
l’amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires font partie intégrante du traitement du diabète de type 2.,
l’efficacité glycémique et les résultats cardiovasculaires ont été évalués chez un total de 14 663 patients atteints de diabète de type 2 qui ont été traités dans 12 études cliniques contrôlées en double aveugle, placebo et actives, dont 9 295 ont reçu de l’empagliflozine (empagliflozine 10 mg: 4 165 patients; empagliflozine 25 mg: 5 130 patients). Cinq études avaient des durées de traitement de 24 semaines; les prolongations de ces études et d’autres avaient des patients exposés à l’empagliflozine jusqu’à 102 semaines.,
le traitement par empagliflozine en monothérapie et en association avec la metformine, la pioglitazone, un sulfamide hypoglycémiant, des inhibiteurs de la DPP-4 et de l’insuline conduit à des améliorations cliniquement pertinentes de L’HbA1c, de la glycémie à jeun (FPG), du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique. L’Administration d’empagliflozine à 25 mg a entraîné une proportion plus élevée de patients atteignant l’objectif HbA1c de moins de 7% et moins de patients nécessitant un sauvetage glycémique par rapport à l’empagliflozine à 10 mg et au placebo. Une valeur initiale plus élevée d’HbA1c était associée à une réduction plus importante de L’HbA1c., En outre, l’empagliflozine en complément du traitement de soins standard a réduit la mortalité cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2 et de maladie cardiovasculaire établie.
en monothérapie
l’efficacité et l’innocuité de l’empagliflozine en monothérapie ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo et active d’une durée de 24 semaines chez des patients naïfs de traitement. Le traitement par l’empagliflozine a entraîné une réduction statistiquement significative (p<0,0001) de L’HbA1c par rapport au placebo (Tableau 2) et une diminution cliniquement significative de la FPG.,
dans l’extension contrôlée versus placebo en double aveugle de cette étude, des réductions de L’HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu’à la semaine 76.,
Tableau 2: Résultats D’efficacité d’une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines portant sur l’empagliflozine en monothérapie
un ensemble complet d’analyses (SAF) utilisant la dernière observation reportée avant le traitement de secours glycémique
1 Moyenne ajustée en fonction de la valeur de base
2 non évaluée pour la signification statistique à la suite de la procédure séquentielle de confirmation
3 IC à 95%
4 LOCF, valeurs après antihypertenseur Rescue censuré
*p-value<0.,0001
la thérapie combinée
L’empagliflozine en complément de la metformine, de la sulfonylurée, de la pioglitazone
L’empagliflozine en complément de la metformine, de la metformine et d’une sulfonylurée, ou de la pioglitazone avec ou sans metformine a entraîné des réductions statistiquement significatives (p<0,0001) de HbA1c et poids corporel par rapport au placebo (Tableau 3). En outre, il a entraîné une réduction cliniquement significative de la pression artérielle FPG, systolique et diastolique par rapport au placebo.,
dans l’extension contrôlée versus placebo en double aveugle de ces études, la réduction de L’HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle a été maintenue jusqu’à la semaine 76.,
Tableau 3: Résultats D’efficacité des études contrôlées versus placebo sur 24 semainesun
ensemble complet d’analyses (SAF) utilisant la dernière observation reportée avant le traitement de sauvetage glycémique
1 Moyenne ajustée en fonction de la valeur de base
2 non évaluée pour la signification statistique à la suite de la procédure de confirmation séquentielle
3 LOCF, valeurs après le sauvetage antihypertenseur censurées
* valeur p <0.,0001
en association avec la metformine chez des patients naïfs de médicaments
Une étude factorielle de 24 semaines a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’empagliflozine chez des patients naïfs de médicaments. Le traitement par l’empagliflozine en association avec la metformine (5 mg et 500 mg; 5 mg et 1000 mg; 12,5 mg et 500 mg, et 12,5 mg et 1000 mg administrés deux fois par jour) a apporté des améliorations statistiquement significatives de L’HbA1c (Tableau 4) et a conduit à une réduction plus importante du FPG (par rapport aux composants individuels) et du poids corporel (par rapport à la metformine).,
Tableau 4: Résultats D’efficacité à 24 semaines comparant l’empagliflozine en association avec la metformine aux composants individuelssa
Met = metformine; empa = empagliflozine
1 Moyenne ajustée en fonction de la valeur de référence
a les Analyses ont été effectuées sur l’ensemble d’analyses complet (SAF) en utilisant une approche de cas observés (Co)
b administré en deux doses égales par jour lorsqu’il est administré avec la metformine
c administré en deux doses égales par jour
*p≤0.,0062 pour L’HbA1c
empagliflozine chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine
chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg, Le traitement par l’empagliflozine 10 mg ou 25 mg a entraîné une réduction statistiquement significative (p<0,0001) de L’HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 5). En outre, il a entraîné des réductions cliniquement significatives de la pression artérielle FPG, systolique et diastolique par rapport au placebo.,
Tableau 5: Résultats D’efficacité d’une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine à 5 mg
1 Moyenne ajustée en fonction de la valeur de référence
2 non évaluée pour la signification statistique; ne faisant pas partie de la procédure de test séquentiel pour les paramètres secondaires
3 le modèle MMRM sur le SAF (Co) comprenait l’HbA1c de référence, l’eGFR de référence (MDRD), la région géographique, la visite, le traitement et l’interaction traitement par visite. Pour le poids, le poids de base a été inclus.,
4 le modèle MMRM comprenait la valeur de base SBP et la valeur de base HbA1c comme covariables linéaires, et la valeur de base eGFR, région géographique, traitement, visite et interaction visite par traitement comme effets fixes.
5 Patients randomisés dans le groupe placebo recevaient le placebo plus la linagliptine 5 mg avec la metformine de fond
6 Patients randomisés dans les groupes empagliflozine 10 mg ou 25 mg recevaient l’empagliflozine 10 mg ou 25 mg et la linagliptine 5 mg avec la metformine de fond
* valeur p< 0.,0001
dans un sous-groupe pré-spécifié de patients présentant une HbA1c initiale supérieure ou égale à 8,5%, la réduction de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -1,3% avec empagliflozine 10 mg ou 25 mg à 24 semaines (p< 0,0001) par rapport au placebo.,
empagliflozine 24 mois données, en complément de la metformine par rapport au glimépiride
dans une étude comparant l’efficacité et l’innocuité de l’empagliflozine 25 mg par rapport au glimépiride (jusqu’à 4 mg par jour) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine seule, le traitement quotidien par empagliflozine a entraîné une réduction supérieure de L’HbA1c (Tableau 6) et une réduction cliniquement significative du FPG par rapport au glimépiride., L’empagliflozine quotidienne a entraîné une réduction statistiquement significative du poids corporel, de la pression artérielle systolique et diastolique et une proportion statistiquement significativement plus faible de patients présentant des événements hypoglycémiques par rapport au glimépiride (2,5% pour l’empagliflozine, 24,2% pour le glimépiride, p<0,0001).,
Tableau 6: Résultats D’efficacité à 104 semaines dans une étude contrôlée active comparant l’empagliflozine au glimépiride en complément de metformina
un ensemble complet d’analyses (SAF) utilisant la dernière observation reportée (LOCF) avant le traitement de sauvetage glycémique
b Jusqu’à 4 mg de glimépiride
1 Moyenne ajustée en fonction de la valeur de base
2 LOCF, valeurs après p>
* p-value <0,0001 pour la non-infériorité, et p-value = 0,0153 pour la supériorité
** p-value <0.,0001
Add-on to insulin therapy
empagliflozine as add-on to multiple daily insulin
l’efficacité et la sécurité D’empagliflozine as add-on to multiple daily insulin with or without concomitant metformin therapy ont été évaluées dans un essai en double aveugle contrôlé par placebo d’une durée de 52 semaines. Au cours des 18 premières semaines et des 12 dernières semaines, la dose d’insuline a été maintenue stable, mais a été ajustée pour atteindre des taux de glucose pré-prandial <100 mg/dl et des taux de glucose post-prandial <140 mg/dl entre les semaines 19 et 40.,
à la semaine 18, l’empagliflozine a apporté une amélioration statistiquement significative de L’HbA1c par rapport au placebo (Tableau 7).
à la semaine 52, le traitement par l’empagliflozine a entraîné une diminution statistiquement significative de L’HbA1c et de l’insuline par rapport au placebo et une réduction de la FPG et du poids corporel.
Tableau 7: Résultats D’efficacité à 18 et 52 semaines dans une étude contrôlée versus placebo de l’empagliflozine en association avec de multiples doses quotidiennes d’insuline avec ou sans metformine
1 Valeur moyenne ajustée en fonction de la valeur initiale
* valeur p <0,0001
** valeur p = 0.,0003
*** p-value = 0,0005
# p-value = 0,0040
empagliflozine en complément de l’insuline basale
l’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine en complément de l’insuline basale avec ou sans metformine et / ou sulfonylurée ont été évaluées dans un essai en double aveugle contrôlé contre placebo d’une durée de 78 semaines. Au cours des 18 premières semaines, la dose d’insuline a été maintenue stable, mais a été ajustée pour atteindre un FPG <110 mg/dl au cours des 60 semaines suivantes.
à la semaine 18, l’empagliflozine a apporté une amélioration statistiquement significative de L’HbA1c (Tableau 8).,
à 78 semaines, l’empagliflozine a entraîné une diminution statistiquement significative de L’HbA1c et de l’épargne de l’insuline par rapport au placebo. En outre, l’empagliflozine a entraîné une réduction du FPG, du poids corporel et de la pression artérielle.,
Tableau 8: résultats D’efficacité à 18 et 78 semaines dans une étude contrôlée versus placebo portant sur l’empagliflozine en complément de l’insuline basale avec ou sans metformine ou sulfamide hypoglycémiantaa
ensemble complet d’analyses (SAF)-Completers utilisant la dernière observation reportée (LOCF) avant le traitement de secours glycémique
1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
* valeur p <0.0001
** valeur p <0.,025
Patients insuffisants rénaux, 52 semaines données contrôlées versus placebo
l’efficacité et l’innocuité de l’empagliflozine en complément d’un traitement antidiabétique ont été évaluées chez des patients insuffisants rénaux dans le cadre d’une étude en double aveugle contrôlée versus placebo de 52 semaines. Le traitement par l’empagliflozine a entraîné une réduction statistiquement significative de L’HbA1c (Tableau 9) et une amélioration cliniquement significative de la FPG par rapport au placebo à la semaine 24. L’amélioration de L’HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle a été maintenue jusqu’à 52 semaines.,
Tableau 9: résultats à 24 semaines dans une étude contrôlée versus placebo de l’empagliflozine chez des patients diabétiques de type 2 atteints de troubles rénaux
un ensemble complet d’analyses (SAF) utilisant la dernière observation reportée (LOCF) avant le traitement de secours glycémique
1 Moyenne ajustée en fonction de la valeur de base
2 non évaluée pour la signification statistique à la suite de la procédure de confirmation séquentielle
* p<0.,0001
résultats cardiovasculaires
L’étude EMPA-REG OUTCOME en double aveugle et contrôlée versus placebo a comparé des doses groupées d’empagliflozine 10 mg et 25 mg avec un placebo en complément d’un traitement de soins standard chez des patients atteints de diabète de type 2 et d’une maladie cardiovasculaire établie. Un total de 7020 patients ont été traités (empagliflozine 10 mg: 2345, empagliflozine 25 mg: 2342, placebo: 2333) et suivis pendant une médiane de 3,1 ans. L’âge moyen était de 63 ans, L’HbA1c moyen était de 8,1% et 71,5% étaient des hommes., Au début du traitement, 74% des patients étaient traités par la metformine, 48% par l’insuline et 43% par une sulfonylurée. Environ la moitié des patients (52,2%) avaient un eGFR de 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8% de 45-60 ml/min/1,73 m2 et 7,7% de 30-45 ml/min/1,73 m2.
L’empagliflozine s’est révélée supérieure dans la prévention du principal critère combiné de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non mortel ou d’accident vasculaire cérébral non mortel, par rapport au placebo. L’effet du traitement a été motivé par une réduction significative de la mortalité cardiovasculaire sans changement significatif dans l’infarctus du myocarde non mortel ou l’accident vasculaire cérébral non mortel., La réduction des décès cardiovasculaires était comparable pour l’empagliflozine 10 mg et 25 mg (Figure 1) et confirmée par une amélioration de la survie globale (Tableau 10).
l’efficacité de la prévention de la mortalité cardiovasculaire n’a pas été établie de manière concluante chez les patients utilisant l’empagliflozine en concomitance avec des inhibiteurs de la DPP-4 ou chez les patients noirs, car la représentation de ces groupes dans L’étude de résultats EMPA-REG était limitée.,
Tableau 10: effet du traitement pour le critère d’évaluation composite primaire, ses composants et la mortalitéune
CV = cardiovasculaire, MI = infarctus du myocarde
a Ensemble traité (TS), c.-À-D. patients ayant reçu au moins une dose du médicament de l’étude
b doses groupées d’empagliflozine 10 mg et 25 mg
* puisque les données de l’essai ont été incluses dans intervalle appliqué qui correspond à une valeur p inférieure à 0,0498 pour la signification.,
Figure 1 délai avant la survenue d’un décès cardiovasculaire dans L’étude de résultats EMPA-REG
insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation
néphropathie
glucose plasmatique à jeun
dans quatre études contrôlées versus placebo, traitement par empagliflozine en monothérapie ou en association à la metformine, à la pioglitazone ou à la metformine plus une sulfonylurée a entraîné des changements moyens par rapport aux valeurs initiales de FPG de -20,5 mg/dL pour l’empagliflozine 10 mg et de -23,2 mg/dL pour l’empagliflozine 25 mg par rapport au placebo (7,4 mg/dl )., Cet effet a été observé après 24 semaines et maintenu pendant 76 semaines.
glucose post-prandial de 2 heures
Patients présentant une HbA1c élevée à l’inclusion >10%
dans une analyse groupée pré-spécifiée de trois études de phase 3, le traitement par empagliflozine en Ouvert 25 mg chez les patients présentant une hyperglycémie sévère (N=184, HbA1c moyenne à l’inclusion HbA1c à partir de l’inclusion de 3,27% à la semaine 24; aucun groupe placebo ou empagliflozine 10 mg n’a été inclus dans ces études.,
poids corporel
dans une analyse groupée pré-spécifiée de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par l’empagliflozine a entraîné une réduction du poids corporel (-0,24 kg pour le placebo, -2,04 kg pour l’empagliflozine 10 mg et -2,26 kg pour l’empagliflozine 25 mg) à la semaine 24 qui a été maintenue jusqu’à la semaine -2,25 kg pour L’empagliflozine 25 mg).,
pression artérielle
l’efficacité et l’innocuité de l’empagliflozine ont été évaluées dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo d’une durée de 12 semaines chez des patients atteints de diabète de type 2 et d’hypertension artérielle sous différents traitements antidiabétiques et jusqu’à 2 traitements antihypertenseurs. Le traitement par empagliflozine une fois par jour a entraîné une amélioration statistiquement significative de L’HbA1c et de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne sur 24 heures, déterminée par la surveillance ambulatoire de la pression artérielle (Tableau 11). Le traitement par l’empagliflozine a permis de réduire la SBP assise et la DBP.,ic rescue therapy censuré
2 Moyenne ajustée pour HbA1c de référence, eGFR de référence, région géographique et nombre de médicaments antihypertenseurs
3 LOCF, valeurs après traitement antidiabétique de référence ou modification du traitement antihypertenseur de référence censurée
4 Moyenne ajustée pour SBP de référence, HbA1c de référence, eGFR de référence, région géographique et nombre de médicaments antihypertenseurs
5 Moyenne ajustée pour DBP de référence, HbA1c, EGFR de référence, région géographique et nombre de médicaments antihypertenseurs
* valeur p <0.,0001
** valeur p <0,001
dans une analyse groupée pré-spécifiée de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction de la pression artérielle systolique (empagliflozine 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozine 25 mg: -4,3 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) et dans la pression artérielle diastolique (empagliflozine 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozine 25 mg: -2,0 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) à la semaine 24 qui ont été maintenus jusqu’à la semaine 52.,
population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a reporté l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Jardiance dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète sucré de type 2 (voir rubrique 4.2 Pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).
