pharmacologie clinique
mécanisme d’Action
la croissance de certains cancers du sein est stimulée ou maintenue par les œstrogènes. Le traitement du cancer du sein considéré comme sensible à l’œstrogène (c.-à-d., récepteur d’œstrogène et/ou de progestérone positif ou récepteur inconnu) a inclus une variété d’efforts pour réduire les niveaux d’œstrogènes (ovariectomie, surrénalectomie, hypophysectomie) ou inhiber les effets des œstrogènes (anti-œstrogènes et agents progestatifs)., Ces interventions entraînent une diminution de la masse tumorale ou retardé la progression de la croissance tumorale chez certaines femmes.
chez les femmes ménopausées, les œstrogènes sont principalement dérivés de l’action de l’enzyme aromatase, qui convertit les androgènes surrénaliens(principalement l’androstènedione et la testostérone) en estrone et en estradiol. La suppression de la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et dans le tissu cancéreux lui-même peut donc être obtenue en inhibant spécifiquement l’enzyme aromatase.,
le létrozole est un inhibiteur compétitif non stéroïdien du système enzymatique aromatase; il inhibe la conversion des androgènes en estrogens.In animaux femelles adultes non tumorales et tumorales, le létrozole est aussi efficace que l’ovariectomie pour réduire le poids utérin, élever la LH sérum et provoquer la régression des tumeurs œstrogéno-dépendantes. Contrairement à l’ovariectomie, le traitement par le létrozole ne conduit pasà une augmentation de la FSH sérique. Le létrozole inhibe sélectivement la stéroïdogenèse gonadique mais n’a aucun effet significatif sur la synthèse des adrénalminéralocorticoïdes ou des glucocorticoïdes.,
le létrozole inhibe l’enzyme aromatase en se liant de manière compétitive à l’hème de la sous-unité du cytochrome P450 de l’enzyme,ce qui entraîne une réduction de la biosynthèse des œstrogènes dans tous les tissus. Le traitement des femmes par le létrozole réduit significativement l’œstrone sérique, l’œstradiol et le sulfate d’œstrone et n’a pas été montré pour affecter de manière significative la synthèse des corticostéroïdes surrénaliens, la synthèse de l’aldostérone ou la synthèse des hormones thyroïdiennes.
pharmacodynamique
chez les patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé, des doses quotidiennes de 0.,1 mg à 5 mg de Femara (létrozole) suppriment les plasmaconcentrations de l’estradiol, de l’estrone et du sulfate d’estrone de 75% à 95% par rapport à la valeur initiale, avec une suppression maximale obtenue en deux jours. La Suppression est liée à la dose, avec des doses de 0,5 mg et plus donnant de nombreuses valeurs d’estrone et de sulfate d’estrone qui étaient inférieures à la limite de détection dans les analyses. La suppression des œstrogènes a été maintenue tout au long du traitement chez tous les patients traités à 0,5 mg ou plus.
le Létrozole est très spécifique dans l’inhibition de l’activité de l’aromatase. Il n’y a pas d’altération de la stéroïdogenèse surrénalienne., Aucun changement cliniquement pertinent n’a été constaté dans les concentrations plasmatiques de cortisol, d’aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxy-progestérone, D’ACTH ou d’inplasma rénine chez les patients ménopausés traités par une dose quotidienne de Femara de 0,1 mg à 5 mg. Le test de stimulation ACTHPERFORMED après 6 et 12 semaines de traitement avec des doses quotidiennes de 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5, et 5 mg n’ont pas indiqué d’atténuation dela production de testostérone ou de cortisol. La supplémentation en glucocorticoïdes ou en minéralocorticoïdes n’est donc pas nécessaire.,
aucun changement n’a été noté dans les concentrations plasmatiques d’androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées en bonne santé après des doses uniques de Femara de 0,1, 0,5 et 2,5 mg ou dans les concentrations plasmatiques d’androstènedione chez les patients ménopausés traités par des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg. Cela indique que le blocage de la biosynthèse des œstrogènes ne conduit pas àaccumulation de précurseurs androgènes. Les taux plasmatiques de LH et de FSH n’ont pas été affectés par le létrozole chez les patients, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par les taux de TSH, l’absorption de T3 et les taux de T4.,
pharmacocinétique
Absorption et Distribution
le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal et l’absorption n’est pas affectée par les aliments. Il est métabolisé lentement en un métabolite inactif dont le conjugué de glucuronide est excrété rénalement, représentant la voie principale de clairance. Environ 90% du létrozole radiomarqué est récupéré dans l’urine. La demi-vie d’élimination terminale du létrozole est d’environ 2 jours et la concentration plasmatique à l’état d’équilibre après administration quotidienne de 2,5 mg est atteinte en 2 à 6 semaines. Concentrations plasmatiques à l’état stabiliséesont 1.,5 à 2 fois plus élevé que prévu à partir des concentrations mesurées après une dose unique, indiquant une légère non-linéarité dans la pharmacocinétique du létrozole lors de l’administration quotidienne de 2,5 mg. Ces niveaux à l’état d’équilibre sont maintenus sur de longues périodes,cependant, et l’accumulation continue de létrozole ne se produit pas. Le létrozole est faiblement lié aux protéines et a un grand volume de distribution (environ 1,9 L/kg).,
élimination
métabolisme et excrétion
le métabolisme en un métabolite de carbinol pharmacologiquement inactif (4,4′-méthanol-bisbenzonitrile) et la renalexcrétion du conjugué glucuronide de ce métabolite est la principale voie de clairance du létrozole. Sur l’inurine récupérée par le radiolabel, au moins 75% étaient le glucuronide du métabolite carbinol, environ 9% étaient deux métabolites non identifiés et 6% étaient du létrozole non modifié.,
dans les microsomes humains ayant une activité spécifique D’isozyme CYP, le CYP3A4 a métabolisé le létrozole en métabolite carbinol tandis que le CYP2A6 a formé à la fois ce métabolite et son analogue cétonique. Dans les microsomes hépatiques humains, le létrozole a inhibé le CYP2A6 et le CYP2C19, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue.
Populations spécifiques
pédiatrique, gériatrique et Race
dans les populations étudiées (adultes âgés de 35 à plus de 80 ans), aucun changement des paramètres pharmacocinétiques n’a été observé avec l’âge., Les différences de pharmacocinétique du létrozole entre les populations adultes et pédiatriques n’ont pas été étudiées. Les différences de pharmacocinétique du létrozole dues à la race n’ont pas été étudiées.
insuffisance rénale
dans une étude sur des volontaires ayant une fonction rénale variable (clairance de la créatinine sur 24 heures: 9 à 116 mL / min), aucun effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique des doses uniques de 2,5 mg de Femara n’a été constaté. En outre, dans une étude (AR/BC2) de 347patientes atteintes d’un cancer du sein avancé, dont environ la moitié a reçu 2,5 mg de Femara et la moitié 0.,5 mg de Femara, une insuffisance rénale(clairance de la créatinine calculée: 20 à 50 mL/min) n’a pas affecté les concentrations plasmatiques de létrozole à l’état d’équilibre.
insuffisance hépatique
dans une étude chez des sujets présentant un dysfonctionnement hépatique non métastatique léger à modéré (par exemple, cirrhose, classification A et B de Child-Pugh), les valeurs moyennes de l’aire sous courbe (ASC) des volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée étaient 37% plus élevées que chez les sujets normaux, mais toujours dans la fourchette observée chez les sujets sans altération de la fonction.,
dans une étude pharmacocinétique, les sujets atteints de cirrhose du foie et d’insuffisance hépatique sévère (classification C de Child-Pugh, qui incluait les bilirubines environ 2 à 11 fois la LSN avec une ascite minimale à sévère) ont présenté une augmentation de deux fois de l’exposition (ASC) et une réduction de 47% de la clairance insystémique. On s’attend donc à ce que les patientes atteintes d’une insuffisance hépatique sévère soient exposées à des taux plus élevés de létrozoléthan patientes ayant une fonction hépatique normale recevant des doses similaires de ce médicament .,10 ans
Option 2:
- tamoxifène pendant 5 ans
- Femara pendant 5 ans
l’étude dans le cadre adjuvant, BIG 1-98 a été conçu pour répondre à deux questions principales: si Femara pendant 5 ans était supérieur au tamoxifène pendant 5 ans (analyse de base primaire) et si changer de traitement endocrinien à 2 ans était supérieur à continuer le même agent pendant un total de 5 ans (analyse séquentielle des traitements)., Les caractéristiques de base sélectionnées pour la population étudiée sont présentées au Tableau 6.
Le critère d’évaluation principal de cet essai était la survie sans maladie (DSF) (c’est-à-dire l’intervalle entre la randomisation et la survenue la plus précoce d’une récidive alocale, régionale ou à distance, ou d’un cancer du sein controlatéral invasif, ou la mort de toute cause). Les paramètres secondaires étaient la survie globale (OS), la survie systémique sans maladie(SDF), le cancer du sein controlatéral invasif, le temps de récidive du cancer du sein (TBR) et le temps de métastase à distance (TDM).,
en 2005, sur la base des recommandations du comité indépendant de surveillance des données, les bras du tamoxifène n’étaient pas aveugléset les patients étaient autorisés à terminer le traitement adjuvant initial par Femara (s’ils avaient reçu du tamoxifène pendant au moins 2 ans) ou à commencer un traitement adjuvant prolongé par Femara (s’ils avaient reçu du tamoxifène pendant au moins 4,5 ans) s’ils restaient en vie et indemnes de maladie. Au total, 632 patients ont été croisés à Femara ou à un autre inhibiteur de l’aromatase., Environ 70% (448) de ces 632 patients ont été traités par Femara pour compléter le traitement adjuvant initial et la plupart d’entre eux ont été traités au cours des années3 à 4. Tous ces patients étaient dans L’Option 1. Au total, 184 patients ont commencé un traitement adjuvant prolongé avec Femara (172patients) ou avec un autre inhibiteur de l’aromatase (12 patients). Pour explorer l’impact de ce croisement sélectif, les résultats du suivi de la censure des analyses à la date du croisement sélectif (dans le bras tamoxifène) sont présentés pour L’AAM.,
en 2005, après un suivi médian de seulement 26 mois, L’APC a permis de rendre compte des résultats du Femara pendant 5 ans par rapport au tamoxifène pendant 5 ans. La conception du PCA n’est pas optimale pour évaluer L’effet de Femara après un temps plus long (car le suivi a été tronqué en deux bras vers 25 mois). L’AAM (en ignorant les deux bras de traitement séquentiels) a fourni un suivi aussi long dans chaque traitement et n’a pas trop insisté sur les récidives précoces comme l’a fait l’APC., Le MAA fournit ainsi les résultats d’efficacité mis à jour cliniquement appropriés en réponse à la première question principale, malgré la confusion du bras de référence du tamoxifène par le croisement sélectif avec Femara. Les résultats mis à jour pour L’AAM sont résumés au Tableau 7. Le suivi médian pour cette analyse est de 73 mois.
L’analyse séquentielle des traitements (STA) aborde la deuxième question principale de l’étude. L’analyse primaire pour la STA a été réalisée à partir de switch (ou point de temps équivalent dans les bras de monothérapie) + 30 jours (STA-S) avec un test recto-verso appliqué à chaque comparaison par paire au 2.,Niveau de 5%. Des analyses supplémentaires ont été effectuées à partir de la randomisation (STA-R), mais ces comparaisons (ajoutées à la lumière de l’évolution de la pratique médicale) étaient sous-évaluées pour l’efficacité.,: Étude adjuvante – caractéristiques du Patient et de la maladie (Population ITT)
Tableau 7: mise à jour des résultats de L’étude adjuvante – analyse des bras en monothérapie (suivi médian 73 mois)
La Figure 1 montre les courbes de Kaplan-Meier pour L’analyse de la survie sans maladie en monothérapie
Figure 1: survie sans maladie (suivi médian 73 mois, approche ITT)
événements DFS définis comme une récidive loco-régionale, une métastase à distance, un cancer du sein controlatéral invasif ou la mort de toute cause (I.,E., La définition exclut les cancers primaires secondaires non mammaires).
Les médianes de survie globale des deux bras n’ont pas été atteintes pour le MAA. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dansla survie globale. Le rapport de risque pour la survie dans le bras Femara par rapport au bras tamoxifène était de 0,87, avec un IC à 95% (0,75, 1,02)(Voir Tableau 7).
Il n’y a pas eu de différences significatives dans les DFS, OS, SDFS et DFS éloignés de switch dans l’analyse séquentielle des traitements avec respect à l’une ou l’autre monothérapie (p. ex. Femara 3 ans versus tamoxifène au-delà de 2 ans, DFS HR 0,89;IC à 97,5% 0,68, 1.,15 et tamoxifène 3 ans versus Femara au-delà de 2 ans, DFS HR 0,93; 97,5% IC0, 71, 1,22).
Il n’y avait pas de différences significatives entre les DFS, les OS, les SDF et les DFS distants par rapport à la randomisation dans les Analyses de traitements séquentiels.
traitement Adjuvant prolongé du Cancer du sein précoce, durée médiane du traitement de 24 mois
Un essai en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo (MA-17, NCT00003140) de Femara a été réalisé chez plus de 5 100 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein primaire positif aux récepteurs ou inconnu qui étaient indemnes de la maladie après 5 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène.,
la durée prévue du traitement pour les patientes de l’étude était de 5 ans, mais l’essai a été interrompu prématurément en raison d’une analyse interne montrant un effet Femara favorable sur le temps sans récidive ni cancer du sein controlatéral. Au moment du déblocage,les femmes avaient été suivies pendant une médiane de 28 mois, 30% des patients avaient terminé 3 ans ou plus de suivi et moins de 1% des patients avaient terminé 5 ans de suivi.
certaines caractéristiques de base pour la population étudiée sont présentées au Tableau 8.,
Table 9: Extended Adjuvant Study Results
| Femara N = 2582 |
Placebo N = 2586 |
Hazard Ratio (95% CI) |
P-value | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Disease Free Survival (DFS)1 Events | 122 (4.,7%) |
193 (7.5%) |
0.62 (0.49, 0.78)2 |
0.00003 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Local Breast Recurrence | 9 | 22 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Local Chest Wall Recurrence | 2 | 8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Regional Recurrence | 7 | 4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Distant Recurrence | 55 | 92 | 0.61 (0.44 – 0.84) |
0.,003 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| le Cancer du Sein Controlatéral | 19 | 29 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Décès Sans Récidive ou le Cancer du Sein Controlatéral | 30 | 38 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| IC = intervalle de confiance pour les taux de risque. Le rapport de danger inférieur à 1,0 indique une différence en faveur de Femara (risque moindre de récidive); le rapport de danger supérieur à 1,0 indique une différence en faveur du placebo (risque plus élevé de récidive avec Femara)., 1premier événement de récidive loco-régionale, de rechute à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès de quelque cause que ce soit. 2analyse stratifiée par statut récepteur, statut nodal et chimiothérapie adjuvante préalable (facteurs de stratification comme à randomisation). P-valeur basée sur le test log-rank stratifié.,9335″> Updated Analyses Of Extended Adjuvant Treatment Of Early Breast Cancer, Median Treatment DurationOf 60 MonthsTable 10: Update of Extended Adjuvant Study Results
des analyses mises à jour ont été effectuées avec un suivi médian de 62 mois. Dans le bras Femara, 71% des patients ont été traités pendant au moins 3 ans et 58% des patients ont terminé au moins 4,5 ans de traitement adjuvant prolongé. Après le déblocage de l’étude à un suivi moyen de 28 mois, environ 60% des patients sélectionnés dans le groupe placebo ont choisi de passer à Femara., dans cette analyse mise à jour présentée dans le tableau 10, Femara a réduit de manière significative le risque de récidive du cancer du sein ou de cancer du sein controlatéral par rapport au placebo (HR 0,75; IC à 95% 0,63, 0,89; P = 0,001). Cependant, dans l’analyse DFS mise à jour (intervalle entre la randomisation et le premier événement de récidive loco-régionale, métastase à distance, cancer du sein controlatéral ou décès de toute cause), la différence de traitement a été fortement diluée par 60% des patientes du bras placebo passant à Femara et représentant 64% du total des années de suivi des patientes placebo., En ignorant ces interrupteurs, le risque d’événement DFS a été réduit de 11% non significatif (HR0, 89; IC à 95% 0,77, 1,03). Il n’y avait pas de différence significative dans la survie à distance sans maladie ou la survie globale. traitement de première intention du Cancer du sein avancéun essai multinational randomisé en double aveugle (P025) a comparé Femara 2,5 mg et tamoxifène 20 mg chez 916 patients ménopausés atteints d’un cancer du sein localement avancé (stade IIIB ou récidive loco-régionale ne pouvant être traitée par chirurgie ou radiothérapie) ou métastatique., Le délai de progression (TTP) était le critère d’évaluation principal de l’essai. Certaines caractéristiques de base pour cette étude sont présentées au Tableau 11.,d347″> 1% |
0 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Previous Antiestrogen Therapy | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Adjuvant | 19% | 18% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| None | 81% | 82% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dominant Site of Disease | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Soft Tissue | 25% | 25% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Bone | 32% | 29% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Viscera | 43% | 46% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Femara was superior to tamoxifen in TTP and rate of objective tumor response (see Table 12).,
Le Tableau 12 résume les résultats de l’essai, avec un suivi médian total d’environ 32 mois. (Toutes les analyses ne sont pas ajustées et utilisent des valeurs p recto-verso.)
Tableau 12: résultats du traitement de première intention du Cancer du sein avancé
La Figure 2 montre les courbes de Kaplan-Meier pour le TTP.,
Figure 2: estimations de Kaplan-Meier du temps de Progression (étude P025)
Le Tableau 13 montre les résultats dans le sous-groupe parmi les femmes qui avaient déjà reçu un traitement adjuvant anti-œstrogène, Tableau 14, Résultats par maladie et Tableau 15, résultats par statut du récepteur.
Tableau 13: efficacité chez les Patients ayant déjà reçu un traitement anti-œstrogène
rapport de risque inférieur à 1 ou Rapport de cotes supérieur à 1 favorise Femara; rapport de risque supérieur à 1 ou Rapport de cotes inférieur à 1favore le tamoxifène.,
Table 14: Efficacy by Disease Site
| Femara | Tamoxifen | |
| 2.5 mg | 20 mg | |
| Dominant Disease Site | ||
| Soft Tissue: | N = 113 | N = 115 |
| Median TTP | 12.1 months | 6.,4 months |
| Objective Response Rate | 50% | 34% |
| Bone: | N = 145 | N = 131 |
| Median TTP | 9.5 months | 6.3 months |
| Objective Response Rate | 23% | 15% |
| Viscera: | N = 195 | N = 208 |
| Median TTP | 8.3 months | 4.,6 mois |
| taux de réponse objectif | 28% | 17% |
Tableau 15: efficacité selon L’État du récepteur
rapport de risque inférieur à 1 ou Rapport de cotes supérieur à 1 faveurs Femara; rapport de risque supérieur à 1 ou rapport de cotes inférieur à 1favors tamoxifène.
la Figure 3 montre les courbes de Kaplan-Meier pour la survie.,
Figure 3: survie par Bras de traitement randomisé
légende
la survie globale médiane était de 35 mois pour le groupe Femara et 32 mois pour le groupe tamoxifène, avec une valeur p 0,5136.La conception de l’étude a permis aux patients de traverser lors de la progression vers l’autre traitement. Environ 50% des patients ont traversé le bras de traitement opposé et presque tous les patients qui ont traversé l’avaient fait avant 36 mois., Le temps médian de croisement était de 17 mois (Femara au tamoxifène) et de 13 mois (tamoxifène au Femara). Chez les patients qui ne sont pas passés au bras de traitement opposé,la survie médiane était de 35 mois avec Femara (n = 219, IC à 95% de 29 à 43 mois) vs 20 mois avec tamoxifène (n = 229, IC à 95% de 16 à 26 mois).
traitement de deuxième intention du Cancer du sein avancé
Femara a été initialement étudié à des doses de 0,1 mg à 5.,0 mg par jour dans six essais non comparatifs (AR/BC1, P01, AR/ST1, AR/PS1,AR/ES1 et NJO-03) chez 181 patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé positif ou inconnu ayant reçu au moins un traitement anti-œstrogène. Les Patients avaient reçu d’autres traitements hormonaux et peuvent également avoir reçu un traitement cytotoxique. Huit(20%) des quarante patients traités par Femara 2,5 mg par jour dans les essais ont obtenu une réponse tumorale objective (réponse complète ou partielle).,
deux grands essais randomisés, contrôlés et multinationaux (principalement européens) (AR/BC2, AR / BC3) ont été menés chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé qui avait progressé malgré un traitement anti-œstrogène. Les Patients ont été randomisés à Femara 0,5 mg par jour, Femara2, 5 mg par jour, ou un comparateur. Dans chaque étude, plus de 60% des patients avaient reçu des antiestrogènes thérapeutiques, et environ un cinquième de ces patients avaient une réponse objective. L’étude contrôlée par l’acétate de megestrol était doubleblind; l’autre étude était ouverte. Les caractéristiques de base choisies pour chaque étude sont présentées au Tableau 16.,
Table 16: Selected Study Population Demographics
| Parameter | Megestrol Acetate | Aminoglutethimide |
| Study | Study | |
| No., of Participants | 552 | 557 |
| Receptor Status | ||
| ER/PR Positive | 57% | 56% |
| ER/PR Unknown | 43% | 44% |
| Previous Therapy | ||
| Adjuvant Only | 33% | 38% |
| Therapeutic +/- Adj., | 66% | 62% |
| Sites of Disease | ||
| Soft Tissue | 56% | 50% |
| Bone | 50% | 55% |
| Viscera | 40% | 44% |
Confirmed objective tumor response (complete response plus partial response) was the primary endpoint of the trials. Responses weremeasured according to the Union Internationale Contre le Cancer (UICC) criteria and verified by independent, blinded review., Toutes les réponses ont été confirmées par une deuxième évaluation 4 à 12 semaines après la documentation de la réponse initiale.
Le Tableau 17 montre les résultats du premier essai (AR / BC2), avec un suivi minimum de 15 mois qui a comparé Femara 0,5 mg,Femara 2,5 mg et mégestrol acétate 160 mg par jour. (Toutes les analyses ne sont pas ajustées.)
Tableau 17: Résultats de L’étude sur L’acétate de mégestrol
Les courbes de Kaplan-Meier pour la progression de l’étude sur l’acétate de mégestrol sont illustrées à la Figure 4.,
Figure 4: estimations de Kaplan-Meier du temps de Progression (étude sur L’acétate de Megestrol)
les résultats de L’étude comparant Femara à aminoglutethimide (ar/BC3), avec un suivi minimum de 9 mois, sont présentés intable 18 (des analyses non ajustées sont utilisées).
Tableau 18: Résultats de l’étude sur L’aminoglutéthimide
Les courbes de Kaplan-Meier pour la progression de l’étude sur l’aminoglutéthimide sont illustrées à la Figure 5.,
Figure 5: Kaplan-Meier Estimates of Time to Progression (Aminoglutethimide Study)
