diclofénac
le diclofénac (Voltaren, Cataflam), un dérivé de l’acide benzène-acétique, est l’un des AINS les plus largement prescrits dans le monde, ayant été introduit aux États-Unis à la fin des années 1980. il existe deux formulations orales, un comprimé de diclofénac sodique enrobé de diclofénac à libération retardée et une formulation de potassium à libération immédiate, qui seront considérés ensemble aux fins de la lésion hépatique., Un seul cas de lésion hépatique due à l’utilisation percutanée d’une formulation en gel de diclofénac a été rapporté, celui d’une femme de 52 ans atteinte de cirrhose biliaire primitive dont on a constaté une élévation de son ASAT/ALT >10×LSN lors de tests de routine, qui s’est résolue 1 mois après le début de l’application topique .,
le diclofénac Oral avait été impliqué dans la cause de plus de 250 cas de dommages hépatocellulaires dans des rapports publiés au milieu des années 1990, avec un taux de létalité d’environ 10% , et plusieurs cas d’ALF conduisant à la mort ou à une transplantation hépatique sont apparus . Des valeurs anormales d’aminotransférase se développent chez 15 à 20% des patients prenant le médicament, dont la plupart ne progressent pas vers L’ALF ., Les premières estimations pour les lésions hépatiques manifestes du diclofénac ont été placées à environ un à deux cas par million d’ordonnances pour la formulation à libération retardée , bien que les données de la FDA suggèrent une incidence qui pourrait avoir été deux à trois fois plus élevée . En effet, le diclofénac est plus susceptible de provoquer des lésions hépatiques que la plupart des autres AINS, dépassés uniquement par le sulindac , bien que toutes les cohortes n’aient pas démontré un risque accru . Dans le plus grand essai randomisé prospectif à double insu à ce jour, Laine et al., a étudié 17 289 patients de 1 380 centres de 46 pays différents qui étaient inscrits au programme Multinational D’arthrite à long terme (MEDAL) à L’étoricoxib et au diclofénac. Les Patients ont été assignés au hasard au bras diclofénac pour une durée moyenne de 18 mois . En excluant les patients présentant une exposition excessive à l’alcool, qu’ils ont définie comme >14 boissons/semaine, et ceux présentant des anomalies de Lae de base, les auteurs ont constaté que 3,1% des patients présentaient des élévations D’ALAT et/ou D’ASAT >3×LSN et 0,5% LSN., Parmi ces 83 patients (0,5%) présentant des aminotransférases >10×LSN, 20 (24%) présentaient simultanément des niveaux élevés de PAL >2×LSN. Une proportion de patients (2,5%; (n=435) a interrompu l’utilisation du diclofénac en raison d’événements liés au foie, dont 202 (1,2%) présentaient des aminotransférases >3×LSN. Aucun patient de cette base de données n’a progressé vers la FAL ou n’a eu besoin d’une transplantation hépatique.
la lésion du diclofénac est principalement hépatocellulaire, ressemblant à une hépatite virale aiguë., Dans la série réalisée par Banks et ses collègues, 79% des personnes touchées étaient des femmes, dont la plupart étaient âgées de 60 ans ou plus et dont les deux tiers souffraient d’arthrose sous-jacente. La majorité des cas (67%) ont été initialement détectés sur la base de symptômes hépatiques, le reste étant identifié par des EAE anormales. Des périodes de latence de 1 mois ont été observées dans 24% des cas, les taux cumulatifs de blessures étant de 63% à 3 mois et de 85% à 6 mois. Avant le début de la lésion hépatique, 12% des personnes avaient pris du diclofénac pendant 6 à 12 mois et seulement 3% pendant plus de 12 mois., Des lésions hépatocellulaires étaient apparentes chez 97 des 180 patients étudiés (54%), dont 60% présentaient une jaunisse. Une lésion mixte a été observée dans 12% des cas, une lésion indéterminée dans 26% des cas et une cholestase intrahépatique dans 8% des cas. Lorsque l’élévation de L’ALP sérique était > 3×LSN, la lésion était invariablement mixte ou cholestatique. Cependant, les rapports publiés d’hépatite cholestatique aiguë avec diclofénac sont moins fréquents en dehors de cette série . La plupart des patients présentent un ictère, de la fatigue, de l’anorexie, des nausées et des vomissements; la fièvre, les éruptions cutanées et l’éosinophilie sont rarement observées ., Les niveaux d’aminotransférase sont de l’ordre de 10-100×LSN, et la jaunisse peut être importante. Sur la base du matériel de biopsie ou d’autopsie disponible pour examen dans 21 des cas de la série FDA , la lésion principale était une nécrose hépatique aiguë (principalement la zone 3), dont la gravité correspondait souvent aux élévations marquées des niveaux d’aminotransférase. Cette blessure a également prévalu dans d’autres registres . D’autres résultats histologiques comprenaient des granulomes chez 1 des 21 patients et des modifications de l’hépatite chronique chez 6 personnes .,
Environ 50% des 180 cas signalés à la FDA et analysés par Banks et ses collègues étaient anictériques, avec seulement des valeurs légèrement élevées d’aminotransférase détectées avec des tests biochimiques de routine, dont la plupart se sont produits chez des individus asymptomatiques . Les femmes, les patients obèses et les patients souffrant d’arthrose semblent avoir un risque significativement plus élevé de lésion hépatique que les hommes ou les patients atteints de PR . L’hépatite active chronique auto-immune a été suspectée chez plusieurs patients rapportés et résumés par Scully et al., et par Sallie, basé sur la présence d’anticorps antinucléaires ou anti-musculaires lisses. Les résultats histologiques dans ces cas allaient de l’inflammation périportale avec fibrose légère à l’hépatite panlobulaire .
l’apparition tardive de la lésion après la prise de diclofénac (jusqu’à 12 mois) et une réponse tardive au rappel (jusqu’à 5 semaines après la réadministration) suggèrent une idiosyncrasie métabolique comme mécanisme probable , peut-être en raison de dommages cumulatifs aux mitochondries . Alors que 6 des 21 patients de la série collectée rapportés par Scully et al., avaient des caractéristiques d’une réaction d’hypersensibilité, y compris une éosinophilie périphérique et une éruption cutanée, les 15 autres patients présentaient une blessure correspondant à une anomalie métabolique . Aucun des patients de la plus grande série de la FDA n’avait de caractéristiques d’hypersensibilité . Plusieurs chercheurs ont identifié des métabolites réactifs du diclofénac qui sont concentrés dans les canalicules biliaires, provoquent une diminution de L’ATP cellulaire et sont vraisemblablement responsables de la toxicité hépatique expérimentale , ainsi que celle observée chez l’homme .,
La récupération est généralement rapide après le retrait du diclofénac, bien que, comme pour d’autres lésions hépatocellulaires induites par un médicament, une nécrose massive avec FHF et la mort soient une complication redoutée; cela s’est produit dans environ 8% des cas ictériques de la série FDA et chez quatre des 127 patients du registre suédois du Comité consultatif des effets indésirables des médicaments . Laine et coll. a rapporté un taux d’hospitalisation de 16 pour 100 000 patients-années d’exposition au diclofénac . Un patient pour 132 présentant un taux élevé D’ASAT / ALT 3×LSN a été hospitalisé pour une hépatotoxicité liée au diclofénac., Quatre patients inscrits dans L’étude MEDAL ont été hospitalisés avec des taux D’ASAT, D’ALT, D’ALP ou de bilirubine >2×LSN, dont un patient a été noté comme « probable”, deux comme « possible” et un comme « improbable” sur le système de notation RUCAM pour l’évaluation de la causalité . Tous les patients ont eu une diminution des taux d’aminotransférase de 50% dans une période de 24 semaines après l’arrêt du médicament et aucun patient n’a progressé vers la FHF ou n’a eu besoin d’une transplantation hépatique ., Un rapport du Japon cite les effets bénéfiques d’une perfusion intraveineuse de prostaglandine E en association avec de la prednisolone intraveineuse qui a contribué à la guérison d’un homme de 56 ans qui a développé une hépatite fulminante à partir du diclofénac . Quelques patients ont reçu des corticostéroïdes avec une bonne réponse pour l’hépatite auto-immune présumée associée au diclofénac (AIH) , bien que sa valeur ne soit pas claire dans d’autres contextes.
