épistasie: ce que cela signifie, ce que cela ne signifie pas, et méthodes statistiques pour le détecter chez l’homme

L’épistasie est relativement facilement incorporée dans les méthodes standard non paramétriques (sans modèle) , Une méthode populaire est la méthode des composantes de la variance, dans laquelle la covariance phénotypique entre parents est modélisée en termes de paramètres des composantes de variance et de probabilités de partage de l’identité par descendance (IBD) sous-jacente à un ou plusieurs loci génétiques, en supposant la normalité multivariée sous-jacente du trait dans les pedigrees. Les modèles qui comprennent des composantes épistatiques (au sens de s’écarter de l’additif) de la variance peuvent être ajustés et comparés à des modèles qui ne contiennent pas ces composantes en utilisant des méthodes de maximum de vraisemblance mises en œuvre dans des programmes tels que SOLAR (38)., Une autre méthode populaire d’analyse de liaison pour les traits quantitatifs est la méthode de Haseman–Elston (39) et les extensions (40). Dans cette méthode, la différence au carré ou le produit des valeurs de phénotype pour une paire de parents est modélisé dans un cadre de régression en fonction des probabilités de partage de MII sous-jacentes. Pour inclure les interactions épistatiques entre les loci, il suffit d’inclure les produits des probabilités de partage de Mii à différents loci comme prédicteurs dans l’équation de régression (40).,

pour les traits dichotomiques, les méthodes d’analyse de liaison sans modèle se concentrent généralement sur le calcul de la probabilité de partage de la MII observée entre les paires de parents touchés. Les probabilités pour le partage de la DCI à deux locus ou plus peuvent être calculées (12,28,41) sous des modèles restreints tels que des modèles additifs, multiplicatifs ou hétérogénéités pour les pénétrances, et comparées à des modèles généraux sans restriction pour le partage de la DCI. De cette façon, des tests d’épistasie (définis comme s’écartant de l’un de ces modèles restreints) peuvent être effectués pour des loci liés (28,42) ou non liés., Une autre approche de la détection des loci qui agissent de manière épistatique consiste à considérer la corrélation entre les statistiques de partage ou de couplage de Mii à des loci non liés (30). Une corrélation de Zéro est attendue sous un modèle de pénétrance multiplicative, des corrélations négatives fournissent la preuve d’un modèle d’hétérogénéité génétique, et des corrélations positives suggèrent la présence d’une épistasie positive dans le sens d’un écart par rapport à un modèle multiplicatif. Des essais de liaison qui permettent une épistasie entre le locus d’essai et un locus précédemment déterminé ou candidat peuvent également être effectués (28,30)., Pour tous les détails de toutes les méthodes mentionnées ici, et la disponibilité du logiciel, le lecteur est dirigé vers les références pertinentes.

CONCLUSIONS

Les méthodes d’analyse qui permettent ou exploitent le phénomène de l’épistasie sont clairement d’une importance croissante dans la dissection génétique de maladies complexes. Une variété de méthodes existent pour détecter ou contrôler la présence d’épistasie. En tenant compte des interactions épistatiques entre les locus potentiels de la maladie, nous pouvons réussir à identifier des variants génétiques qui autrement seraient restés non détectés., En outre, l’identification du modèle statistique le plus parcimonieux pour les effets conjoints de plusieurs loci, y compris les interactions, peut être utile pour la prédiction du phénotype et pour le ciblage des interventions. Néanmoins, nous avons vu que l’inférence biologique directe à partir des résultats des tests statistiques est très difficile. La mesure dans laquelle la modélisation statistique peut élucider les mécanismes biologiques sous-jacents est probablement limitée et peut nécessiter une connaissance préalable de l’étiologie sous-jacente., La question de la véritable interaction biologique reste d’un intérêt primordial, mais peut finalement être mieux répondu par une investigation moléculaire, plutôt que Statistique.

remerciements

L’auteur remercie ses collègues des universités de Cambridge et de Case Western Reserve pour un certain nombre de discussions utiles concernant les origines et les définitions de l’épistasie. L’auteur est soutenu par un Wellcome Trust Research Career Development Award, financé conjointement par le Wellcome Trust et la Juvenile Diabetes Research Foundation.,