farmacología clínica
mecanismo de acción
el crecimiento de algunos cánceres de mama es estimulado o mantenido por estrógenos. El tratamiento del cáncer de mama que se cree que responde correctamente (es decir, receptor de estrógeno o progesterona positivo o receptor desconocido) ha incluido una variedad de esfuerzos para disminuir las concentraciones de estrógeno (ovariectomía, adrenalectomía, hipofisectomía) o inhibir los efectos del estrógeno (antiestrógenos y progestágeno)., Estas intervenciones conducen a una disminución de la masa tumoral o a un retraso en la progresión del crecimiento tumoral en algunas mujeres.
en mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se derivan principalmente de la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos suprarrenales(principalmente androstenediona y testosterona) a estrona y estradiol. La supresión de la biosíntesis del estrógeno en tissuesand periférico en el tejido del cáncer sí mismo se puede por lo tanto alcanzar inhibiendo específicamente la enzima del aromatase.,
Letrozole es un inhibidor competitivo no esteroide del sistema de la enzima del aromatase; inhibe la conversión de andrógenos a estrogens.In el letrozol es tan efectivo como la ovariectomía para reducir el peso uterino, elevar la LH del suero y causar la regresión de los tumores dependientes de estrógeno. A diferencia de la ovariectomía, el tratamiento con letrozol no produce un aumento de la FSH sérica. Letrozol inhibe selectivamente la esteroidogénesis gonadal, pero no tiene un efecto significativo sobre la síntesis adrenalmineralocorticoide o glucocorticoide.,
Letrozol inhibe la enzima aromatasa al unirse competitivamente al heme de la subunidad del citocromo P450 de la enzima,lo que resulta en una reducción de la biosíntesis de estrógeno en todos los tejidos. El tratamiento de las mujeres con letrozol reduce significativamente la estrona sérica, el estradiol y el sulfato de estrona y no se ha demostrado que afecte significativamente la síntesis de corticosteroides suprarrenales, la síntesis de aldosterona o la síntesis de hormonas tiroideas.
farmacodinámica
en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, dosis diarias de 0.,1 mg a 5 mg de Femara (letrozol) suprimen las concentraciones plasmáticas de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75 a 95% desde el inicio con una supresión máxima alcanzada dentro de los dos tres días. La supresión está relacionada con la dosis, con dosis de 0.5 mg y superiores que dan muchos valores de estrona y sulfato de estrona que fueron inferiores al límite de detección en los ensayos. La supresión de estrógenos se mantuvo durante todo el tratamiento en todos los pacientes tratados con 0,5 mgor más alto.
Letrozole es altamente específico en la actividad inhibidora de la aromatasa. No hay deterioro de la esteroidogénesis suprarrenal., No se encontraron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxi-progesterona, ACTH o actividad de inplasma renina entre los pacientes posmenopáusicos tratados con una dosis diaria de Femara 0,1 mg a 5 mg. La prueba de estimulación ACTH se realizó después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5, y 5 mg no indicaron ninguna atenuación de la producción de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, la suplementación con glucocorticoides o mineralocorticoides no es necesaria.,
no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstenediona y testosterona) entre mujeres postmenopáusicas sanas después de dosis únicas de 0,1, 0,5 y 2,5 mg de Femara o en las concentraciones plasmáticas de androstenediona entre pacientes postmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg. Esto indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógeno no conduce a la acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH no se vieron afectados por letrozol en los pacientes, ni tampoco la función tiroidea evaluada por los niveles de TSH, la captación de T3 y los niveles de T4.,
farmacocinética
absorción y distribución
el letrozol se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal y la absorción no se ve afectada por los alimentos. Se metaboliza lentamente a un metabolito inactivo cuyo conjugado glucurónido se excreta por vía renal, lo que representa la vía principal de aclaramiento. Alrededor del 90% del letrozol radiomarcado se recupera en la orina. La semivida de eliminación terminal de letrozol es de aproximadamente 2 días y la concentración plasmática en estado estacionario después de la dosificación diaria de 2,5 mg se alcanza en 2-6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son 1.,De 5 a 2 veces más de lo previsto a partir de las concentraciones medidas tras una dosis única, lo que indica una ligera no linealidad en la farmacocinética de letrozol tras la administración diaria de 2,5 mg. Sin embargo,estos niveles de estado estacionario se mantienen durante períodos prolongados y no se produce una acumulación continua de letrozol. Letrozol se une débilmente a las proteínas y tiene un gran volumen de distribución (aproximadamente 1,9 L/kg).,
eliminación
metabolismo y excreción
el metabolismo a un metabolito carbinol farmacológicamente inactivo (4,4′-metanol-bisbenzonitrilo) y renalexcreción del conjugado glucurónido de este metabolito es la principal vía de aclaramiento de letrozol. De la inurina recuperada radiomarcada, al menos el 75% era el glucurónido del metabolito carbinol, aproximadamente el 9% eran dos metabolitos no identificados y el 6% era letrozol sin cambiar.,
en microsomas humanos con actividad específica de isoenzimas CYP, CYP3A4 metabolizó letrozol al metabolito carbinol mientras que CYP2A6 formó tanto este metabolito como su análogo cetónico. En microsomas hepáticos humanos, letrozol inhibió CYP2A6 y CYP2C19, sin embargo, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.
poblaciones específicas
pediátrico, geriátrico y raza
en las poblaciones del estudio (adultos con edades comprendidas entre 35 y más de 80 años), no se observó ningún cambio en los parámetros farmacocinéticos con el aumento de la edad., No se han estudiado las diferencias en la farmacocinética del letrozol entre la población adulta y la pediátrica. No se han estudiado las diferencias en la farmacocinética del letrozol debidas a la raza.
insuficiencia Renal
en un estudio realizado en voluntarios con función renal variable (aclaramiento de creatinina en 24 horas: 9 a 116 mL/min), no se encontró ningún efecto de la función renal sobre la farmacocinética de dosis únicas de 2,5 mg de Femara. Además, en un estudio (AR/BC2) de 347 pacientes con cáncer de mama avanzado, aproximadamente la mitad de los cuales recibieron 2,5 mg de Femara y la mitad 0.,5 mg de Femara, insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina calculado: 20 a 50 mL/min) no afectó a las concentraciones plasmáticas de letrozol en estado estacionario.
insuficiencia hepática
en un estudio con sujetos con disfunción hepática leve a moderada no metastásica (p. ej., cirrosis, Clasificación Child-Pugh A y B), los valores medios del área bajo curva (AUC) de los voluntarios con insuficiencia hepática moderada fueron un 37% más altos que en sujetos normales, pero aún dentro del rango observado en sujetos sin alteración de la función.,
en un estudio farmacocinético, los sujetos con cirrosis hepática e insuficiencia hepática grave (Clasificación Child-Pugh C, que incluía bilirrubinas aproximadamente 2-11 veces el LSN con ascitis mínima o grave) presentaron un aumento de la exposición (AUC) dos veces superior y una reducción del 47% en el aclaramiento sistémico. Por lo tanto, se espera que los pacientes con cáncer de mama con insuficiencia hepática grave estén expuestos a niveles más altos de pacientes con letrozolethan con función hepática normal que reciben dosis similares de este medicamento .,oxifeno durante 5 años
Opción 2:
- tamoxifeno durante 5 años
- Femara durante 5 años
el estudio en el 1-98 fue diseñado para responder a dos preguntas principales: si Femara durante 5 años fue superior al tamoxifeno durante 5 años (análisis principal) y si el cambio de tratamientos endocrinos a los 2 años fue superior a continuar con el mismo agente durante un total de 5 años (análisis de tratamientos secuenciales)., Las características básicas seleccionadas para la población del estudio se muestran en la Tabla 6.
el criterio de valoración principal de este ensayo fue la supervivencia sin enfermedad (SSE) (es decir, intervalo entre la aleatorización y la ocurrencia más temprana de recidiva alocal, regional o distante, o cáncer de mama contralateral invasivo, o muerte por cualquier causa). Las variables secundarias fueron supervivencia general (SG), supervivencia sin enfermedad sistémica(SDFS), cáncer de mama contralateral invasivo, tiempo hasta la recurrencia del cáncer de mama (TBR) y tiempo hasta la metástasis a distancia (TDM).,
en 2005, sobre la base de las recomendaciones del comité independiente de seguimiento de datos, los grupos de tamoxifeno no estaban ciegos y se permitió a los pacientes completar la terapia adyuvante inicial con Femara (si habían recibido tamoxifeno durante al menos 2 años) o iniciar un tratamiento adyuvante prolongado con Femara (si habían recibido tamoxifeno durante al menos 4,5 años) si seguían vivos y sin enfermedad. En total, 632 pacientes pasaron a Femara u otro inhibidor de la aromatasa., Aproximadamente el 70% (448) de estos 632 pacientes cruzaron a Femara para completar la terapia adyuvante inicial y la mayoría de estos cruzaron en años3 a 4. Todos estos pacientes estaban en la Opción 1. Un total de 184 pacientes comenzaron la terapia adyuvante prolongada con Femara (172 pacientes) o con otro inhibidor de la aromatasa (12 pacientes). Para explorar el impacto de este cruce selectivo, se presentan los resultados de los análisis que censuran el seguimiento en la fecha del cruce selectivo (en el brazo de tamoxifeno) para el MAA.,
el PCA permitió que los resultados de Femara durante 5 años comparados con el tamoxifeno durante 5 años fueran reportados en 2005 después de una mediana de seguimiento de solo 26 Meses. El diseño de la PCA no es óptimo para evaluar el efecto de Femara después de un tiempo más largo (porque el seguimiento se truncó en dos brazos alrededor de los 25 Meses). El MAA (ignorando los dos grupos de tratamiento secuencial) proporcionó un seguimiento igual de largo en cada tratamiento y no enfatizó demasiado las recidivas tempranas como lo hizo el PCA., Por lo tanto, el MAA proporciona los resultados de eficacia actualizados clínicamente apropiados en respuesta a la primera pregunta primaria, a pesar de la confusión del grupo de referencia de tamoxifeno por el cruce selectivo a Femara. Los resultados actualizados para el MAA se resumen en la Tabla 7. La mediana de seguimiento para este análisis es de 73 meses.
el análisis secuencial de tratamientos (STA) aborda la segunda pregunta Primaria del estudio. El análisis primario para el STA fue a partir del cambio (o punto de tiempo equivalente en los grupos de monoterapia) + 30 días (STA-S) con una prueba bilateral aplicada a cada comparación de pares en el 2.,Nivel del 5%. Se llevaron a cabo análisis adicionales a partir de la aleatorización (STA-R), pero estas comparaciones (agregadas a la luz de los cambios en la práctica médica) no tenían suficiente potencia para la eficacia.,: Estudio adyuvante – características del paciente y de la enfermedad (población ITT)
Tabla 7: resultados actualizados del estudio adyuvante – análisis de los brazos de monoterapia (mediana de seguimiento 73 meses)
La Figura 1 muestra las curvas de Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia libre de enfermedad en monoterapia
Figura 1: supervivencia libre de enfermedad (mediana de seguimiento 73 meses, enfoque ITT)
eventos de SSE definidos como recidiva Locorregional, metástasis a distancia, cáncer de mama contralateral invasivo o muerte por cualquier causa (i.,e., la definición excluye los segundos cánceres no primarios de mama).
las medianas de supervivencia global para ambos grupos no se alcanzaron para el MAA. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia global. El hazard ratio de supervivencia en el brazo de Femara comparado con el brazo de tamoxifeno fue de 0,87, con un IC del 95% (0,75, 1,02) (Ver Tabla 7).
no hubo diferencias significativas en la SSE, SG, SDFS y SSE distante del cambio en el análisis de tratamientos secuenciales con respecto a cualquiera de las dos monoterapias (por ejemplo, Femara 3 años versus tamoxifeno más allá de 2 años, CRI de SSE 0,89;IC 97,5% 0,68, 1.,15 y tamoxifeno 3 años versus Femara más allá de 2 años, SSE HR 0,93; IC 97,5% 0,71; 1,22).
no hubo diferencias significativas en la SSE, la SG, la SSE y la SSE a distancia de la aleatorización en los análisis de tratamientos secuenciales.
tratamiento adyuvante extendido del cáncer de mama temprano, mediana de duración del tratamiento de 24 meses
se realizó un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (MA-17, NCT00003140) de Femara en más de 5100 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario con receptores positivos o desconocido que no tenían enfermedad después de 5 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno.,
la duración planificada del tratamiento para las pacientes en el estudio fue de 5 años, pero el ensayo se terminó temprano debido a un interimanálisis que mostró un efecto Femara favorable en el tiempo sin recurrencia o cáncer de mama contralateral. En el momento del desenmascaramiento,las mujeres habían sido seguidas durante una mediana de 28 meses, el 30% de las pacientes habían completado 3 o más años de seguimiento y menos del 1% de las pacientes habían completado 5 años de seguimiento.
Las características basales seleccionadas para la población del estudio se muestran en la Tabla 8.,
Table 9: Extended Adjuvant Study Results
| Femara N = 2582 |
Placebo N = 2586 |
Hazard Ratio (95% CI) |
P-value | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Disease Free Survival (DFS)1 Events | 122 (4.,7%) |
193 (7.5%) |
0.62 (0.49, 0.78)2 |
0.00003 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Local Breast Recurrence | 9 | 22 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Local Chest Wall Recurrence | 2 | 8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Regional Recurrence | 7 | 4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Distant Recurrence | 55 | 92 | 0.61 (0.44 – 0.84) |
0.,003 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Cáncer de Mama Contralateral | 19 | 29 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Muertes Sin repetición o de Cáncer de Mama Contralateral | 30 | 38 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| CI = intervalo de confianza para el cociente de riesgo. El Hazard ratio de menos de 1,0 indica diferencia a favor de Femara (menor riesgo de recidiva); el hazard ratio de más de 1,0 indica diferencia a favor de placebo (mayor riesgo de recidiva con Femara)., 1primer evento de recidiva locorregional, recaída a distancia, cáncer de mama contralateral o muerte por cualquier causa. 2análisis estratificado por estado del receptor, Estado ganglionar y quimioterapia adyuvante previa (factores de estratificación al azar). Valor p basado en la prueba de rango logarítmico estratificado.,9335″> Updated Analyses Of Extended Adjuvant Treatment Of Early Breast Cancer, Median Treatment DurationOf 60 MonthsTable 10: Update of Extended Adjuvant Study Results
los análisis actualizados se realizaron con una mediana de seguimiento de 62 meses. En el grupo de Femara, el 71% de los pacientes fueron tratados durante al menos 3 años y el 58% de los pacientes completaron al menos 4,5 años de tratamiento adyuvante prolongado. Tras el desenmascaramiento del estudio en un seguimiento medio de 28 meses, aproximadamente el 60% de los pacientes seleccionados en el grupo placebo optaron por cambiar a Femara., en este análisis actualizado que se muestra en la Tabla 10, Femara redujo significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer de mama o cáncer de mama contralateral en comparación con placebo (CRI 0,75; IC 95% 0,63; 0,89; P = 0,001). Sin embargo, en el análisis actualizado de la SSE (intervalo entre la aleatorización y el evento más temprano de recidiva locorregional, metástasis a distancia, cáncer de mama contralateral o muerte por cualquier causa), la diferencia de tratamiento se diluyó en gran medida en el 60% de las pacientes del grupo placebo que cambiaron a Femara y representó el 64% del total de pacientes-Año de seguimiento con placebo., Ignorando estos cambios, el riesgo de Evento de SSE se redujo en un 11% no significativo (HR0, 89; IC 95% 0,77; 1,03). No hubo diferencia significativa en la supervivencia libre de enfermedad a distancia o en la supervivencia global. First-Line Treatment of Advanced Breast Canceren un ensayo multinacional aleatorizado, doble ciego (p025) se comparó Femara 2,5 mg con tamoxifeno 20 mg en 916 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado (Estadio IIIB o recidiva locorregional no susceptible de tratamiento con cirugía o radiación) o metastásico., El criterio principal de valoración del ensayo fue el tiempo hasta la progresión (PTT). Las características basales seleccionadas para este estudio se muestran en la Tabla 11.,d347″> 1% |
0 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Previous Antiestrogen Therapy | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Adjuvant | 19% | 18% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| None | 81% | 82% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dominant Site of Disease | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Soft Tissue | 25% | 25% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Bone | 32% | 29% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Viscera | 43% | 46% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Femara was superior to tamoxifen in TTP and rate of objective tumor response (see Table 12).,
la Tabla 12 resume los resultados del ensayo, con una mediana total de seguimiento de aproximadamente 32 meses. (Todos los análisis no están ajustados y utilizan valores P de 2 lados.)
Tabla 12: resultados del tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado
La Figura 2 muestra las curvas de Kaplan-Meier para el PTT.,
Figura 2: estimaciones de Kaplan-Meier del tiempo hasta la progresión (estudio P025)
La Tabla 13 muestra subgrupo de mujeres que habían recibido terapia adyuvante Antiestrógena previa, Tabla 14, resultados por enfermedad y tabla 15, resultados por estado del receptor.
Tabla 13: eficacia en pacientes que recibieron tratamiento previo con antiestrógenos
Hazard ratio menor que 1 o odds ratio mayor que 1 favorece a Femara; hazard ratio mayor que 1 o odds ratio menor que 1 favorece al tamoxifeno.,
Table 14: Efficacy by Disease Site
| Femara | Tamoxifen | |
| 2.5 mg | 20 mg | |
| Dominant Disease Site | ||
| Soft Tissue: | N = 113 | N = 115 |
| Median TTP | 12.1 months | 6.,4 months |
| Objective Response Rate | 50% | 34% |
| Bone: | N = 145 | N = 131 |
| Median TTP | 9.5 months | 6.3 months |
| Objective Response Rate | 23% | 15% |
| Viscera: | N = 195 | N = 208 |
| Median TTP | 8.3 months | 4.,6 meses |
| tasa de respuesta objetiva | 28% | 17% |
Tabla 15: eficacia por estado del Receptor
Hazard ratio menor que 1 o odds ratio mayor que 1 favores Femara; Hazard ratio mayor que 1 o odds ratio menor que 1favors Tamoxifen.
La Figura 3 muestra las curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia.,
Figura 3: supervivencia por Grupo de tratamiento aleatorizado
leyenda
La mediana de supervivencia global fue de 35 meses grupo Femara y 32 meses para el grupo tamoxifeno, con valor de p 0,5136.El diseño del estudio permitió a los pacientes pasar al otro tratamiento tras la progresión. Aproximadamente el 50% de los pacientes pasaron al brazo de tratamiento opuesto y casi todos los pacientes que pasaron lo habían hecho a los 36 meses., La mediana de tiempo hasta el cruce fue de 17 meses (Femara a tamoxifeno) y 13 meses (tamoxifeno a Femara). En los pacientes que no pasaron al grupo de tratamiento opuesto,la mediana de supervivencia fue de 35 meses con Femara (n = 219, IC del 95% de 29 A 43 meses) frente a 20 meses con tamoxifeno (n = 229, IC del 95% de 16 a 26 Meses).
el tratamiento de segunda línea del cáncer de mama avanzado
Femara se estudió inicialmente con dosis de 0,1 mg a 5.,0 mg al día en seis ensayos no comparativos (AR/BC1, P01, AR/ST1, AR/PS1,AR/ES1 y NJO-03) en 181 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado positivo o desconocido con receptores de estrógeno/progesterona previamente tratados con al menos tratamiento antiestrógeno. Los pacientes habían recibido otras terapias hormonales y también pueden haber recibido terapia citotóxica. Ocho(20%) de los cuarenta pacientes tratados con 2,5 mg diarios de Femara en los ensayos alcanzaron una respuesta tumoral objetiva (respuesta completa o parcial).,
se realizaron dos grandes ensayos aleatorizados, controlados, multinacionales (predominantemente europeos) (AR/BC2, AR/BC3) en pacientes con cáncer de mama avanzado que habían progresado a pesar del tratamiento con antiestrógenos. Los pacientes fueron aleatorizados a Femara 0,5 mg diarios, Femara2, 5 mg diarios o un comparador . En cada estudio, más del 60% de los pacientes habían recibido antiestrógenos terapéuticos, y aproximadamente una quinta parte de estos pacientes tuvieron una respuesta objetiva. El estudio controlado con acetato de megestrol fue doble ciego; el otro estudio fue abierto. Las características basales seleccionadas para cada estudio se muestran en la tabla 16.,
Table 16: Selected Study Population Demographics
| Parameter | Megestrol Acetate | Aminoglutethimide |
| Study | Study | |
| No., of Participants | 552 | 557 |
| Receptor Status | ||
| ER/PR Positive | 57% | 56% |
| ER/PR Unknown | 43% | 44% |
| Previous Therapy | ||
| Adjuvant Only | 33% | 38% |
| Therapeutic +/- Adj., | 66% | 62% |
| Sites of Disease | ||
| Soft Tissue | 56% | 50% |
| Bone | 50% | 55% |
| Viscera | 40% | 44% |
Confirmed objective tumor response (complete response plus partial response) was the primary endpoint of the trials. Responses weremeasured according to the Union Internationale Contre le Cancer (UICC) criteria and verified by independent, blinded review., Todas las respuestas se confirmaron mediante una segunda evaluación de 4 a 12 semanas después de la documentación de la respuesta inicial.
la tabla 17 muestra los resultados del primer ensayo (AR/BC2), con un seguimiento mínimo de 15 meses que comparó Femara 0,5 mg,Femara 2,5 mg y acetato de megestrol 160 mg diarios. (Todos los análisis no se ajustan.)
tabla 17: resultados del estudio de acetato de Megestrol
Las curvas de Kaplan-Meier para la progresión del estudio de acetato de megestrol se muestran en la Figura 4.,
Figura 4: estimaciones de Kaplan-Meier del tiempo hasta la progresión (Estudio de acetato de Megestrol)
los resultados del estudio aminoglutetimida (ar/BC3), con un seguimiento mínimo de 9 meses, se muestran Intable 18 (se utilizan análisis no ajustados).
Tabla 18: resultados del estudio de aminoglutetimida
Las curvas de Kaplan-Meier para la progresión del estudio de aminoglutetimida se muestran en la Figura 5.,
Figure 5: Kaplan-Meier Estimates of Time to Progression (Aminoglutethimide Study)
