5.2.1.1 células que regulan la inflamación
la fase inflamatoria se caracteriza por la infiltración tisular de una serie de leucocitos, incluidos los leucocitos polimorfonucleares (PMN), monocitos/macrófagos y células T. Estos leucocitos median en procesos esenciales para la cicatrización normal de heridas luchando contra organismos patógenos, eliminando tejido dañado y células apoptóticas / necróticas, produciendo factores de crecimiento y promoviendo la remodelación de la matriz extracelular (ECM)., La infiltración leucocitaria muy temprana puede ser mediada por mastocitos residentes en el tejido, que liberan histamina vasodilativa y proteasas, así como citoquinas proinflamatorias. La importancia de los mastocitos residentes en la curación de heridas ha sido examinada por el uso de ratones mutantes kit deficientes en mastocitos; Kit es un receptor de tirosina quinasa esencial que impulsa el desarrollo de mastocitos en ratones. Por ejemplo, en ratones mutantes Kit, el reclutamiento de neutrófilos en el sitio de la lesión se reduce, apoyando la idea de que los mastocitos promueven el reclutamiento de neutrófilos ., Sin embargo, los ratones mutantes de Kit exhiben fenotipos que se extienden más allá de la deficiencia de mastocitos, y se han generado nuevos modelos de ratones dirigidos más específicamente a los mastocitos . Estos últimos ratones expresan la recombinasa Cre bajo el control de los genes de proteasa de mastocitos para obtener ratones con deficiencia de mastocitos independientes de Kit. El uso de estos ratones, se ha demostrado que los mastocitos pueden ser prescindibles para la curación normal de heridas ., Finalmente, la inhibición farmacológica de mastocitos por cromoglicato disódico reduce la inflamación y la formación de cicatrices en ratones , dejando abierta la cuestión de si la alteración de las funciones específicas de los mastocitos, en lugar del número de mastocitos, podría mejorar la cicatrización de heridas.
independientemente de si los mastocitos están comprometidos, los leucocitos PMN generalmente se consideran los primeros en responder después del daño tisular. Estas células eliminan los desechos y proporcionan protección contra la infección si la función de barrera del cuerpo se ve comprometida., Los neutrófilos también liberan enzimas como la elastasa y las proteasas, así como especies reactivas de oxígeno que pueden causar daños al tejido sano. En el modelo de lesión por escisión cutánea de ratón, la depleción de neutrófilos inducida por anticuerpos aceleró el cierre de la herida en ratones adultos de tipo salvaje y diabéticos . Por el contrario, el retraso en el cierre de la herida en ratones de edad silvestre se retrasó aún más debido a la depleción de neutrófilos . En conjunto, estos estudios indican que la influencia de los neutrófilos en la cicatrización de heridas puede depender del entorno del huésped., Es necesario investigar más a fondo las diversas funciones de los neutrófilos y de los subconjuntos de neutrófilos en la cicatrización de heridas, incluida la compleja comunicación entre los neutrófilos y otras células inmunitarias que puede conducir a una cicatrización mejorada o deteriorada.
los monocitos / macrófagos siguen a los neutrófilos en el sitio de la lesión, ya sea por la salida de la sangre o la migración y proliferación de su piscina local. Eliminan el tejido dañado y las células necróticas o apoptóticas a través de la fagocitosis, producen citocinas/factores de crecimiento y presentan antígeno para las células inmunes adaptativas, como las células T., Los macrófagos desempeñan funciones tanto en el daño tisular como en la reparación según estudios que involucran el agotamiento selectivo de los macrófagos de heridas en diferentes fases de curación en diferentes modelos de lesiones . Estos estudios indicaron que los macrófagos de heridas están involucrados en las respuestas de curación, incluyendo la angiogénesis y la deposición de colágeno .
en condiciones no inflamatorias, los tejidos periféricos contienen principalmente macrófagos similares a m2 residentes en el tejido que contribuyen a la homeostasis tisular., Tras una lesión o infección tisular, la activación similar a la M1 es inducida por el compromiso de los receptores de reconocimiento de patrones con patrones moleculares asociados al daño (DAMPs) o patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), respectivamente . Los estudios se han centrado en los fenotipos de macrófagos expresados durante la cicatrización de heridas después de una lesión tisular. De hecho, los macrófagos similares a M1 aparecen en la etapa temprana de la inflamación, y son reemplazados por macrófagos similares a M2 .
diferentes ontogenias de macrófagos también pueden influir en los fenotipos de macrófagos durante la cicatrización de heridas., En el infarto de miocardio, los monocitos Ly6Chi / macrófagos tipo M1 y los monocitos/macrófagos dendríticos CD11c+ se acumulan durante la fase proinflamatoria inicial, seguidos de los macrófagos Tipo Ly6Clo/M2 asociados con respuesta antiinflamatoria o cicatrizante . Se notificó que los monocitos Ly6Chi/macrófagos similares a M1 y los monocitos/macrófagos dendríticos CD11c+ eran derivados de la médula ósea en condiciones inflamatorias ., Sin embargo, queda por establecer si los macrófagos similares a Ly6Clo/M2 que se acumulan en el tejido curativo se derivan de progenitores residentes en el tejido o de monocitos Ly6Chi/macrófagos similares a M1 durante una conversión del fenotipo que puede ser regulada por el entorno del tejido . Además, dado que los monocitos Ly6Clo pueden contribuir a las respuestas proinflamatorias en algunos modelos de lesiones inflamatorias , el papel preciso de los subconjuntos de monocitos puede ser específico para cada situación .,
Los linfocitos T infiltran el tejido dañado en la fase inflamatoria tardía y permanecen en el tejido durante la fase de remodelación durante semanas o más. En estudios clásicos, los ratones desnudos congénitamente atímicos que carecen de un sistema normal de células T mostraron un aumento de la respuesta fibrótica, lo que sugiere que las células T pueden limitar la fibrosis . Una serie de estudios en los que se utilizó la depleción de células T inducida por anticuerpos monoclonales sugirieron que una subpoblación de células T estimula la cicatrización de heridas ., Las células T que residen en la piel no conectada de ratones se han identificado como células T γδ, que pueden ayudar a mantener la homeostasis, así como la curación directa de heridas . Se han observado células T residentes similares en piel herida . Las células T dérmicas pueden ejecutar una variedad de funciones durante la cicatrización de heridas a través de la secreción de factores solubles, como los factores de crecimiento de queratinocitos y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) . Curiosamente, pero no es sorprendente, las células T epidérmicas son sensibles a condiciones metabólicas como la hiperglucemia y la obesidad en ratones y en humanos ., En el infarto de miocardio de ratón, las células T reguladoras de Foxp3+CD4+ parecen mejorar la cicatrización modulando la diferenciación monocito / macrófago . Si bien la importancia de los linfocitos T en la cicatrización de heridas humanas sigue siendo oscura , las células CD4+ T helper 2 (TH2) pueden promover la cicatrización a través de la producción de citocinas Th2 clave como IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 .
Las células madre / estromales mesenquimales (MSCs) pueden migrar a sitios de lesión desde su lugar de residencia en espacios perivasculares de varios tejidos y / o a través de la circulación ., Las MSC pueden aislarse de varias fuentes, como el tejido adiposo, la médula ósea y la sangre periférica, y expandirse para uso terapéutico, lo que ha demostrado acelerar la cicatrización de heridas . Además, la movilización endógena del MSC puede ser potenciada por intervenciones farmacológicas sistémicas., Citocinas y factores de crecimiento como el factor estimulante de colonias de granulocitos, el factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos, el factor de crecimiento de hepatocitos, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y una combinación de estos se han utilizado para promover la cicatrización de heridas a través de la movilización endógena de MSC, mientras que estas terapias también movilizan células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPCs) y células progenitoras endoteliales (EPCs) ., El receptor de quimiocina CXCR4 se expresa en las CMM, HSPCs y EPCs y desempeña un papel importante tanto en la retención celular en la médula ósea (BM) como en el reclutamiento en el sitio de la herida. Se ha demostrado que el antagonista CXCR4 AMD3100, especialmente cuando se combina con otros factores movilizadores, libera células madre y progenitoras de su médula ósea de anclaje, impulsando así su movilización . Combinado con dosis bajas de tacrolimus o IGF-1, AMD3100 mejora la cicatrización de heridas en la piel y la cicatrización de fracturas óseas a través de una mayor acumulación de MSC y/o EPC en el lugar de la herida., Las MSC pueden promover la cicatrización de heridas por transdiferenciación en múltiples tipos celulares . Quizás más significativamente, las MSC tienen efectos inmunomoduladores Notables en el ambiente circundante después de la implantación y pueden secretar una variedad de factores , así como inducir la secreción de factores de otras células vecinas, especialmente aquellas con efectos antiinflamatorios .
el suministro de leucocitos de fuentes hematopoyéticas también participa en la regulación de la respuesta inflamatoria, ya que las células que se infiltran en los tejidos lesionados de la sangre deben reponerse., Los estudios sobre la curación del infarto de miocardio y del accidente cerebrovascular revelaron que el recambio de monocitos/macrófagos en la fase inflamatoria aguda es rápido con un tiempo medio de residencia tisular de 20 h y que los monocitos proinflamatorios, tal vez así como los neutrófilos, dada su menor duración de vida, se reponen constantemente por las células transmitidas por la sangre en el sitio del daño ., La regulación del suministro celular de la sangre depende de múltiples eventos biológicos: producción y movilización de los órganos hematopoyéticos como la médula ósea y el bazo, migración transendotelial al espacio intersticial tisular (reclutamiento celular), supervivencia y proliferación celular y emigración del tejido. Los reguladores de estos procesos podrían ocurrir en múltiples niveles, desde el control de la expresión génica hasta las señales ambientales, incluidas las moléculas de adhesión y la expresión de receptores y citocinas/quimiocinas, como se revisó en otros lugares ., En particular, la quimiocina CCL2 / MCP-1 desempeña un papel esencial tanto en la movilización mieloide de la médula ósea como en su infiltración en el tejido inflamado . Al menos en ratones, el bazo y los órganos linfoides sirven como reservorios de monocitos que pueden ser perjudiciales para la curación de heridas cuando el suministro es mayor que el necesario para una reparación eficiente, como en condiciones proinflamatorias que incluyen hipercolesterolemia y aterosclerosis . Un estudio demostró que la lesión cerebral activa las células madre hematopoyéticas para producir células mieloides en la médula ósea de ratón ., Nuestra investigación ha demostrado que la lesión por isquemia de los miembros posteriores en ratones causa expansión y movilización de las células progenitoras hematopoyéticas en la médula ósea . Estos estudios indican que múltiples fuentes de células inflamatorias y células madre y progenitoras hematopoyéticas participan en la regulación de la inflamación en los tejidos periféricos durante la cicatrización de heridas, aunque los mecanismos asociados son en gran medida desconocidos.
