farmacología clínica
mecanismo de acción
aunque se desconoce el mecanismo de acción preciso de rivastigmina, se cree que ejerce su efecto terapéutico potenciando la función polinérgica. Esto se logra mediante el aumento de la concentración de acetilcolina a través de la inhibición reversible de su hidrólisis por la glicolinesterasa. El efecto de rivastigmina puede disminuir a medida que el proceso de la enfermedad avanza y que menos neuronas colinérgicas permanecen funcionalmente intactas., No hay pruebas de que rivastigmina altere el curso del proceso de degradación subyacente.
farmacodinámica
después de una dosis oral de 6 mg de rivastigmina EN HUMANOS,La actividad anticolinesterasa está presente en el líquido cefalorraquídeo durante aproximadamente 10 horas, con una inhibición máxima de aproximadamente el 60% 5 horas después de la administración.
Los estudios in vitro e in vivo demuestran que la inhibición de la colinesterasa por rivastigmina no se ve afectada por la administración concomitante de Memantina, un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato.,
farmacocinética
absorción
Después de la aplicación inicial del parche de EXELON, hay un tiempo de alag de 0,5 a 1 hora en la absorción de rivastigmina. Las concentraciones se elevan lentamente alcanzando típicamente un máximo después de 8 horas, aunque los valores máximos (Cmax) también pueden ocurrir más tarde (a las 10 a 16 horas). Después del pico, las concentraciones plasmáticas disminuyen lentamente durante el resto del período de aplicación de 24 horas. En el estado estacionario, los niveles valle son aproximadamente del 60% al 80% de los niveles pico.
EXELON parche 9.,5 mg / 24 horas dieron una exposición aproximada a la misma que la proporcionada por una dosis oral de 6 mg dos veces al día (es decir, 12 mg/día). La variabilidad interindividual en la exposición fue menor (43% a 49%) para la formulación del parche de Exelon en comparación con las formulaciones orales (73% a 103%).La fluctuación (entre Cmax y Cmin) es menor para EXELON PATCH que para la oralformulación de rivastigmina.
La Figura 2 muestra las concentraciones plasmáticas de rivastigmina durante 24 horas para las 3 concentraciones de parches disponibles.,
Figura 2: concentraciones plasmáticas de rivastigmina tras la aplicación del parche dérmico de 24 horas
durante una aplicación dérmica de 24 horas, aproximadamente el 50% del contenido del medicamento del parche se libera del sistema.
la exposición (AUC∞) a rivastigmina (y metaboliteNAP266-90) fue mayor cuando el parche se aplicó en la parte superior de la espalda, el pecho o el brazo superior., Otros dos sitios (abdomen y muslo) podrían utilizarse si no se dispone de ninguno de los otros 3 sitios, pero el médico debe ser consciente de que la exposición plasmática a la vitastigmina asociada a estos Sitios fue aproximadamente entre un 20% y un 30% menor.
no hubo acumulación relevante de rivastigmina ni del metabolito NAP226-90 en plasma en pacientes con enfermedad de Alzheimer con dosis diarias.
el perfil farmacocinético de rivastigmina transdermalpatches fue comparable en pacientes con enfermedad de Alzheimer y en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson.,
distribución
rivastigmina se une débilmente a las proteínas plasmáticas(aproximadamente un 40%) a lo largo del intervalo terapéutico. Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica, alcanzando las concentraciones máximas del LCR en 1,4 a 2,6 horas. Tiene un volumen aparente de distribución en el rango de 1,8 a 2,7 L/kg.
metabolismo
la rivastigmina se metaboliza ampliamente principalmente por hidrólisis mediada por viacolinesterasa al metabolito descarbamilado NAP226-90.In vitro, este metabolito muestra una inhibición mínima de la acetilcolinesterasa (< 10%)., De acuerdo con la evidencia de estudios in vitro y en animales, las isoenzimas del citocromo P450 están mínimamente involucradas en el metabolismo de rivastigmina.
el cociente AUC∞ del metabolito respecto al fármaco original fue de aproximadamente 0,7 tras la aplicación del parche de EXELON frente a 3,5 tras la administración oral, lo que indica que se produjo un metabolismo mucho menor tras el tratamiento dérmico. Menos NAP226 – 90 se forma después de la aplicación del parche, presumiblemente debido a la falta de metabolismo depresystemic (primer paso hepático). En base a estudios in vitro, se detectaron rutas metabólicas de nounique en la piel humana.,
eliminación
la excreción Renal de los metabolitos es la principal vía de eliminación. Rivastigmina inalterada se encuentra en cantidades mínimas en la orina.Tras la administración de rivastigmina con 14C, la eliminación renal fue rápida y esencialmente completa ( > 90%) en 24 horas. Menos del 1% de la dosis administrada se excreta en las heces. La semivida de eliminación aparente en plasma es de aproximadamente 3 horas después de la retirada del parche. El aclaramiento Renal fue aproximadamente de 2,1 a 2,8 L/h.,
edad
la edad no tuvo impacto en la exposición a pacientes con enfermedad de inAlzheimer tratados con EXELON PATCH.
sexo y raza
No se realizó ningún estudio farmacocinético específico para investigar el efecto del sexo y la raza sobre la disposición del parche de EXELON. El análisis farmacocinético de la población de rivastigmina oral indicó que neithergender (n = 277 hombres y 348 mujeres) ni la raza (n=575 caucásicos, 34 Negros, 4asiáticos y 12 Otros) afectaron el aclaramiento del fármaco., Se observaron resultados similares con los análisis de los datos farmacocinéticos obtenidos tras la administración de EXELONPATCH.
peso corporal
se observó una relación entre la exposición al fármaco en estado estacionario(rivastigmina y metabolito NAP226-90) y el peso corporal en pacientes con demencia de Alzheimer. La exposición a rivastigmina es mayor en sujetos con bajo peso corporal., En comparación con un paciente con un peso corporal de 65 kg, las concentraciones de therivastigmina en estado estacionario en un paciente con un peso corporal de 35 kg se duplicarían aproximadamente, mientras que en un paciente con un peso corporal de 100 kg las concentraciones se reducirían aproximadamente a la mitad .
insuficiencia Renal
no se realizó ningún estudio con EXELON PATCH en sujetos con insuficiencia renal. En base al análisis poblacional, el aclaramiento de creatinina no mostró ningún efecto claro sobre las concentraciones en estado estacionario de rivastigmina o su metabolito..,
insuficiencia hepática
no se ha realizado ningún estudio farmacocinético con Exelon PATCHin en sujetos con insuficiencia hepática. Tras una dosis única de 3 mg,la clearancia oral media de rivastigmina fue un 60% inferior en pacientes con insuficiencia hepática (n=10, biopsia comprobada) que en sujetos sanos (n=10). Tras la administración oral de dosis múltiples de 6 mg dos veces al día,el aclaramiento medio de rivastigmina fue un 65% menor en pacientes con insuficiencia hepática leve (n=7, puntuación de Child-Pugh 5 a 6) y moderada (n=3, puntuación de Child-Pugh 7 a 9) (biopsia comprobada, cirrosis hepática) que en sujetos sanos (n=10). .,
tabaquismo
tras la administración oral de rivastigmina (hasta 12 mg / día) con uso de nicotina, el análisis farmacocinético poblacional mostró un aumento del aclaramiento oral de rivastigmina del 23% (n=75 fumadores y 549 no fumadores).
estudios de interacción farmacológica
no se han realizado estudios específicos de interacción conexelon PATCH. La información que se presenta a continuación procede de estudios con rivastigmina oral.
efecto de rivastigmina sobre el metabolismo de otros fármacos
rivastigmina se metaboliza principalmente a través de hidrolisisby esterasas., El metabolismo mínimo ocurre a través de las principales isoenzimas del citocromo P450. En base a los estudios in vitro, no se esperan interacciones farmacocinéticas de fármacos con fármacos metabolizados por los siguientes sistemas isoenzimáticos: CYP1A2,CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 o CYP2B6.
no se observó interacción farmacocinética entre la administración de rivastigmina por vía oral y los estudios de digoxina, warfarina, diazepam o fluoxetina en voluntarios sanos. El aumento del tiempo de protrombina inducido por la warfarina no se ve afectado por la administración de rivastigmina.,
efecto de otros medicamentos sobre el metabolismo de rivastigmina
no se espera que los medicamentos que inducen o inhiban el metabolismo del CYP450 alteren el metabolismo de rivastigmina.,
estudios clínicos
la eficacia del parche de EXELON en la demencia del tipo Alzheimer y la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se basó en los resultados de 3 ensayos controlados de parche de EXELON en pacientes con enfermedad de Alzheimer (Estudios 1, 2 y 3) (Ver más abajo); 3 ensayos controlados de oralrivastigmina en pacientes con demencia del tipo de Alzheimer; y 1 ensayo controlado de rivastigmina oral en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson. Ver la información de prescripción de rivastigmina oral para detalles de los cuatro estudios de rivastigmina oral.,
enfermedad de Alzheimer de leve a moderada
Estudio Internacional de 24 semanas de EXELON PATCH en Demencia de tipo Alzheimer (Estudio 1)
Este estudio fue una investigación aleatorizada doble ciego, doble dummyclinical en pacientes con enfermedad de Alzheimer (Estudio 1). La edad media de los pacientes que participaron en este ensayo fue de 74 años con un rango de 50 a 90 años. Aproximadamente el 67% de los pacientes eran mujeres, y el 33% eran hombres. La distribución racial fue caucásica 75%,negra 1%, Asiática 9% y otras razas 15%.,
la eficacia del parche de EXELON se evaluó en el estudio 1 Utilizando una estrategia de evaluación de resultados doble, evaluando los cambios tanto en el rendimiento cognitivo como en el efecto clínico general.
la capacidad del parche EXELON para mejorar el rendimiento cognitivo se evaluó con la subescala cognitiva de la escala de Evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-Cog), un instrumento multi ítem que ha sido ampliamente validado en cohortes longitudinales de pacientes con enfermedad de Alzheimer., El examen ADAS-Cog seleccionó aspectos del desempeño cognitivo incluyendo elementos de memoria, orientación, atención, razonamiento, lenguaje y praxis. El rango de puntuación de ADAS-Cog es de 0 a 70, con puntuaciones más altas que indican un mayor deterioro cognitivo. Los adultos mayores normales pueden obtener una puntuación tan baja como 0 o 1, pero no es inusual que los adultos no dementes obtengan una puntuación ligeramente más alta.
la capacidad del parche de EXELON para producir un efecto clínico global se evaluó utilizando el estudio Cooperativestudy-Clinical Global Impression of Change (ADCS-CGIC) de la enfermedad de Alzheimer., El ADCS-CGIC es una forma más estandarizada de la impresión de cambio-Plus basada en la entrevista del médico(CIBIC-Plus) y también se puntúa como una calificación categórica de 7 puntos; las puntuaciones van desde 1, indicando «notablemente mejorado», a 4, indicando «sin cambio», a 7,indicando «marcado empeoramiento».»
en el estudio 1, 1195 pacientes fueron aleatorizados a 1 de los siguientes 4 tratamientos: EXELON parche 9,5 mg/24 horas, Exelon parche 17,4 mg/24 horas, Exelon cápsulas en una dosis de 6 mg dos veces al día, o placebo. Este estudio de 24 semanas se dividió en una fase de ajuste de dosis de 16 semanas seguida de una fase de mantenimiento de 8 semanas., En los brazos de tratamiento activo de este estudio, se permitieron dosis inferiores a la dosis objetivo durante la fase de mantenimiento en caso de poortolerabilidad.
La Figura 3 ilustra el curso del tiempo para el cambio de baseline en las puntuaciones ADAS-Cog para los 4 grupos de tratamiento durante las 24 semanas study.At a las 24 semanas, las diferencias medias en las puntuaciones de cambio ADAS-Cog para los pacientes tratados con Exelon en comparación con los pacientes tratados con placebo, fueron de 1,8, 2,9 y 1,8 unidades para los grupos de EXELON parche 9,5 mg/24 horas, Exelon parche 17,4 mg/24 horas y Exelon cápsula 6 mg dos veces al día, respectivamente., La diferencia entre cada uno de estos grupos y el placebo fue estadísticamente significativa.Aunque se observó una ligera mejoría con el parche de 17,4 mg/24 horas comparado con el parche de 9,5 mg/24 horas en esta medida de resultados, no se observó ninguna diferencia significativa entre ambos en la evaluación global (ver Figura 4).,
Figura 3: evolución temporal del cambio con respecto al valor basal de la puntuación inADAS-Cog para los pacientes observados en cada momento del estudio 1
La Figura 4 presenta distribución de las puntuaciones de los pacientes en el ADCs-Cgic para los 4 grupos de tratamiento. A las 24 semanas, la diferencia media en las puntuaciones ADCS-CGIC para la comparación de pacientes en cada uno de los grupos tratados con Exelon con los pacientes tratados con placebo fue de 0,2 unidades. La diferencia entre cada uno de estos grupos y el placebo fue estadísticamente significativa.,
Figura 4: Distribución de las puntuaciones ADCS-CGIC para pacientes que completaron el estudio 1
Estudio Internacional de 48 semanas de Exelon PATCH en demencia de tipo Alzheimer (Estudio 2)
Este estudio fue una investigación clínica aleatorizada doble ciego en pacientes con enfermedad de Alzheimer (estudio 2). La edad media de los pacientes que participaron en este ensayo fue de 76 años con un rango de 50 a 85 años. Aproximadamente el 65% de los pacientes eran mujeres y el 35% eran hombres., La distribución racial fue aproximadamente caucásica 97%, negra 2%, Asiática 0,5% y otras razas 1%. Aproximadamente el 27% de los pacientes tomaron memantina durante todo el estudio.
Los pacientes con enfermedad de Alzheimer que recibieron de 24 a 48 semanas de tratamiento abierto con EXELON PATCH 9,5 mg/24 horas y que demostraron deterioro funcional y cognitivo fueron aleatorizados para recibir tratamiento con EXELONPATCH 9,5 mg/24 horas o Exelon PATCH 13,3 mg / 24 horas en una fase de tratamiento doble ciego de 48 semanas., El deterioro funcional fue evaluado por el investigador y el deterioro cognitivo se definió como una disminución en la puntuación MMSE de ≥ 2 puntos desde la visita previa o una disminución de ≥ 3 puntos desde el valor basal.
El ensayo 2 se diseñó para comparar la eficacia de EXELONPATCH 13,3 mg/24 horas frente a la de EXELON PATCH 9,5 mg / 24 horas durante la fase de tratamiento doble ciego de 48 semanas de duración.
la capacidad del parche EXELON 13,3 mg / 24 horas para mejorar el rendimiento cognitivo sobre el proporcionado por el parche EXELON 9.,5 mg / 24 horas se evaluó mediante la subescala cognitiva de la escala de Evaluación de la enfermedad de Alzheimer (adas-Cog).
la capacidad del parche de EXELON 13,3 mg/24 horas para mejorar la función general frente a la proporcionada por el parche de EXELON 9,5 mg/24 horasfue evaluada por la subescala instrumental de las actividades de estudio de la vida diaria de la Cooperativa de la enfermedad de Alzheimer (ADCS-IADL). La subescala ADCS-IADL está compuesta de los ítems 7 a 23 de la escala ADCs-ADL basada en el cuidador., El ADCS-IAD Evalúa actividades como las necesarias para comunicarse e interactuar con otras personas, mantener un hogar y llevar a cabo pasatiempos e intereses. Un puntaje de suma se calcula sumando los puntajes de los elementos individuales y puede variar de 0 a 56, con puntajes más altos que indican falta de equilibrio.
de un total de 1584 pacientes incluidos en la fase inicial abierta del estudio, 567 pacientes fueron clasificados como declinadores y fueron aleatorizados a la fase de tratamiento doble ciego de 48 semanas del estudio. Twohundred eightyseven (287) pacientes entraron en el 9.,El grupo de tratamiento con parches de EXELON de 5 mg/24 horas y 280 pacientes entraron en el grupo de tratamiento con parches de EXELON de 13,3 mg/24 horas.
La Figura 5 ilustra el curso del tiempo para el cambio medio desde el inicio doble ciego en las puntuaciones ADCS-IADL para cada grupo de tratamiento durante el transcurso de la fase de tratamiento de 48 semanas del estudio. La disminución en la puntuación media de cadcsiadl a partir del valor basal doble ciego para el análisis por intención de tratar-observación continuada (ITT–LOCF) fue menor en cada momento en el grupo de tratamiento con parche de EXELON de 13,3 mg/24 horas que en el grupo de tratamiento con parche de Exelon de 9,5 mg/24 horas. El 13.,La dosis de 3 mg/24 horas fue estadísticamente significativamente superior a la dosis de 9,5 mg/24 horas en las semanas 16, 24, 32 y 48(variable principal).
La Figura 6 ilustra el curso del tiempo para el cambio medio desde el valor basal doble ciego en las puntuaciones ADAS-Cog para ambos grupos de tratamiento durante la fase de tratamiento de 48 semanas. La diferencia entre los grupos de tratamiento para EXELON parche 13,3 mg/24 horas frente a EXELON parche 9,5 mg/24 horas fue nominalmente significativa en la semana 24 (p=0,027), pero no en la semana 48 (p=0,227),que fue la variable principal.,tudy 2
Figura 6: curso temporal del cambio desde la línea base doble ciego en la puntuación ADAS-Cog para los pacientes observados en cada momento del estudio 2
enfermedad de Alzheimer grave
estudio de 24 semanas en Estados Unidos con Exelon patch en la enfermedad de Alzheimer grave (Estudio 3)
Esta fue una investigación clínica aleatorizada doble ciego de 24 semanas en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave ., La edad media de los pacientes participantes en este ensayo fue de 78 años con un rango de 51 a 96 años con un 62% de edad > 75 años.Aproximadamente el 65% de los pacientes eran mujeres y el 35% eran hombres. La distribución racial fue aproximadamente caucásica 87%, Negra 7%, Asiática 1% y otras razas 5%. A los pacientes que recibían una dosis estable de Memantina se les permitió entrar en el estudio. Aproximadamente el 61% de los pacientes de cada grupo de tratamiento estaban tomando memantina durante toda la duración del estudio.
el estudio se diseñó para comparar la eficacia de EXELONPATCH 13.,3 mg / 24 horas frente a EXELON parche 4,6 mg / 24 horas durante la fase de tratamiento doble ciego de 24 semanas.
la capacidad del parche de EXELON de 13,3 mg/24 horas para mejorar el rendimiento cognitivo frente a la proporcionada por el parche de Exelon de 4,6 mg/24 horas se evaluó con la batería de deterioro grave (Sib), que utiliza una escala validada de 40 elementos desarrollada para la evaluación de la gravedad de la disfunción cognitiva en pacientes con EA más avanzados. Los dominios evaluados incluyeron interacción social, memoria, lenguaje, atención, orientación, praxis, visuoespaciabilidad, construcción y orientación para nombrar., El SIB fue puntuado de 0 a 100, con puntuaciones más altas reflejando niveles más altos de capacidad cognitiva.
la capacidad del parche de EXELON de 13,3 mg/ 24 horas para mejorar la función general frente a la proporcionada por el parche de Exelon de 4,6 mg/24 horas se evaluó con el Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of dayy Living–Severe Impairment Version (ADCS-ADL-SIV), que es una escala ADL basada en un receptor compuesta de 19 ítems desarrollados para su uso en estudios clínicos de demencia., Está diseñado para evaluar el desempeño del paciente de las actividades básicas e instrumentales de la vida diaria, como las necesarias para el cuidado personal, la comunicación e interacción con otras personas, el mantenimiento de un hogar, la realización de pasatiempos e intereses, y la toma de juicios y decisiones. Una puntuación de suma se calcula sumando las puntuaciones de los elementos individuales y puede variar de 0 a 54, con puntuaciones más altas que indican menos deterioro funcional.
en este estudio, 716 pacientes fueron aleatorizados a uno de los siguientes tratamientos: EXELON parche 13,3 mg/24 horas o Exelon parche 4.,6 mg / 24 horas en una proporción de 1: 1. Este estudio de 24 semanas se dividió en una fase de titulación de 8 semanas seguida de una fase de mantenimiento de 16 semanas. En los grupos de tratamiento activo de este estudio, se permitieron ajustes temporales de la dosis por debajo de la dosis objetivo durante la fase de ajuste y mantenimiento en caso de baja tolerabilidad.
La Figura 7 ilustra el curso del tiempo para el cambio medio desde las puntuaciones basales del SIB para cada grupo de tratamiento a lo largo de la fase de tratamiento de 24 semanas del estudio., La disminución en la puntuación media del SIB desde la línea base para el análisis completo modificado (MFA)-el análisis de la última observación seguida (LOCF) fue menor en cada momento en el grupo de tratamiento con parches de hourEXELON 13,3 mg/24 que en el grupo de tratamiento con parches de EXELON 4,6 mg/24 horas. La dosis de 13,3 mg/24 horas fue estadísticamente significativamente superior a la dosis de 4,6 mg/24 horas en las semanas 16 y 24 (variable principal).
La Figura 8 ilustra el curso del tiempo para el cambio medio desde el inicio en las puntuaciones ADCS-ADL-SIV para cada grupo de tratamiento durante el curso de la fase de tratamiento de 24 semanas del estudio., La disminución de la puntuación media de ADCS-ADLSIV desde el valor basal para el análisis MFAS-LOCF fue menor en cada momento en el grupo de tratamiento con EXELON PATCH de 13,3 mg/24 horas que en el grupo de tratamiento con Exelon Patch de 4,6 mg/24 horas. La dosis de 13,3 mg/24 horas fue estadísticamente significativamente superior a la dosis de 4,6 mg/24 horas en las semanas 16 y 24 (variable principal).,
Figura 7: evolución temporal del cambio desde el valor basal de la puntuación inSIB para los pacientes observados en cada momento (Análisis completo modificado–LOCF)
figura 8: evolución temporal del cambio desde el valor basal de la puntuación inadcs-ADL-Siv para los pacientes observados en cada momento (conjunto de Análisis completo modificado–LOCF)
