Epistasis: lo que significa, lo que no significa, y métodos estadísticos para detectarlo en humanos

Epistasis se incorpora relativamente fácilmente en métodos estándar no paramétricos (sin modelos) de análisis de vínculos para rasgos cuantitativos., Un método popular es el método de componentes de varianza, en el que la covarianza fenotípica entre parientes se modela en términos de parámetros de componentes de varianza y probabilidades subyacentes de compartir identidad por descendencia (EII) en uno o más loci genéticos, asumiendo la normalidad multivariante subyacente del rasgo dentro de pedigríes. Los modelos que incluyen componentes epistáticos (en el sentido de desviación de los aditivos) de varianza pueden ajustarse y compararse con modelos que no contienen estos componentes utilizando métodos de máxima verosimilitud implementados en programas como SOLAR (38)., Otro método popular de análisis de vínculos para rasgos cuantitativos es el método de Haseman–Elston (39) y extensiones (40). En este método, la diferencia cuadrada o producto de los valores de fenotipo para un par de parientes se modela en un marco de regresión en función de las probabilidades de compartir EII subyacentes. Para incluir interacciones epistáticas entre loci, todo lo que se requiere es incluir productos de las probabilidades de compartir IBD en diferentes loci como predictores en la ecuación de regresión (40).,

para rasgos dicotómicos, los métodos de análisis de vinculación sin modelos se centran típicamente en calcular la probabilidad de que la EII observada se comparta entre pares de familiares afectados. Las probabilidades de compartir la EII en dos o más loci se pueden calcular (12,28,41) bajo modelos restringidos como los modelos aditivos, multiplicativos o de heterogeneidad para las penetrancias, y se pueden comparar con los modelos generales sin restricciones para compartir la EII. De esta manera, las pruebas de epistasis (definidas como una desviación de cualquiera de estos modelos restringidos) se pueden realizar para loci vinculados (28,42) o no vinculados., Otro enfoque para la detección de loci que actúan epistáticamente es considerar la correlación entre el intercambio de EII o las estadísticas de vinculación en loci no vinculados (30). Se espera una correlación de cero bajo un modelo de penetrancia multiplicativa, las correlaciones negativas proporcionan evidencia para un modelo de heterogeneidad genética, y las correlaciones positivas sugieren la presencia de epistasis positiva en el sentido de salida de un modelo multiplicativo. También se pueden realizar pruebas de enlace que permitan la epistasis entre el locus de prueba y un locus previamente determinado o candidato (28,30)., Para los detalles completos de todos los métodos mencionados aquí, y la disponibilidad de software, el lector se dirige a las referencias relevantes.

conclusiones

Los métodos de análisis que permiten o explotan el fenómeno de la epistasis son claramente de creciente importancia en la disección genética de enfermedades complejas. Existe una variedad de métodos para detectar o controlar la presencia de epistasis. Al permitir las interacciones epistáticas entre los potenciales loci de la enfermedad, podemos tener éxito en la identificación de variantes genéticas que de otra manera podrían haber permanecido sin ser detectadas., Además, la identificación del modelo estadístico más parsimonioso para los efectos conjuntos de varios loci, incluidas las interacciones, puede ser útil para la predicción del fenotipo y para la orientación de las intervenciones. Sin embargo, hemos visto que la inferencia biológica directa de los resultados de las pruebas estadísticas es muy difícil. El grado en que la modelización estadística puede dilucidar los mecanismos biológicos subyacentes es probablemente limitado, y puede requerir un conocimiento previo de la etiología subyacente., La cuestión de la verdadera interacción biológica sigue siendo de interés primordial, pero en última instancia puede responderse mejor a través de la investigación molecular, en lugar de Estadística.

agradecimientos

El autor desea expresar su agradecimiento a los colegas de las universidades de Cambridge y Case Western Reserve por una serie de discusiones útiles sobre los orígenes y definiciones de la epistasis. El autor cuenta con el apoyo de un Wellcome Trust Research Career Development Award, financiado conjuntamente por Wellcome Trust y la Juvenile Diabetes Research Foundation.,