introducción
la progresión de la ERC implica el inicio de múltiples mecanismos reguladores compensadores, como la estimulación de la glándula paratiroidea con el consiguiente aumento de los niveles circulantes de PTH. Durante años, se han identificado una serie de factores en el desarrollo de hiperparatiroidismo secundario, que también podrían ser responsables del aumento de la morbimortalidad observada en los pacientes dializados.,1-3
la regulación de los niveles de PTH se controla a través de un complejo mecanismo de retroalimentación, en el que los niveles de calcio iónico,4 calcitriol5 o sus derivados6,7 y bajos niveles de fosforo8 inhiben la secreción de PTH. También se han descrito otros factores que pueden actuar sobre la glándula paratiroidea modificando la secreción y / o síntesis de PTH, como el aluminio, 9 estrógenos, 10 magnesio, corticosteroides y ciertas citocinas.11 más recientemente, el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23) se ha agregado a esta lista, que es capaz de inhibir directamente la síntesis y secreción de PTH.,12
la glándula paratiroidea se regula a través de sus receptores, entre los que destacan CaR, VDR y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR). Aunque muchos procesos reguladores se encuentran específicamente mediados por estos receptores, su papel y mecanismos de señalización son controvertidos., Los efectos del calcio, calcitriol e incluso del fósforo sobre la función paratiroidea se producen a través de mecanismos específicos; sin embargo, también hay acciones indirectas que dependen de la estrecha conexión e interrelación entre calcio, calcitriol y fósforo sobre los receptores de calcio y vitamina D implicados en la regulación paratiroidea. En este artículo, pretendemos revisar críticamente y actualizar el papel de los receptores CaR y VDR en la producción de PTH.
calcio y RECEPTOR de calcio
El ion de calcio extracelular es el principal regulador paratiroideo.,13 los niveles bajos de calcio estimulan la secreción de PTH en pocos minutos, mientras que los niveles elevados inhiben la liberación de hormonas y favorecen la degradación dentro de las propias células paratiroideas.14 Esto da lugar a una respuesta de la glándula paratiroidea sigmoidal, en la que pequeños cambios de iones de calcio extracelulares causan grandes variaciones de la PTH, adquiriendo su mayor inhibición en la hipercalcemia.
los efectos del calcio sobre la PTH están mediados por su receptor específico, CaR,15 que pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G, se presenta en la membrana de las células paratiroideas., Un aumento en el calcio extracelular es detectado por CaR, que desencadena una cascada de señalización intracelular que resulta en la inhibición de la secreción y síntesis de PTH.
aunque la expresión CaR, al igual que su mensajero de ARN (ARNm) y su producto proteico, puede ser alterada en muchas circunstancias. En la mayoría de los casos no se han aclarado las razones por las que esto ocurre. Varios estudios han observado una disminución dramática en la expresión de CaR en cultivos de células paratiroideas monocapa o dispersas,16,17, pero no cuando las glándulas se cultivan en forma completa, fragmentada o laminada.,18 en vista de estos resultados, y aunque el mecanismo subyacente es Desconocido, parece que la expresión de CaR depende de la estructura tridimensional del tejido. De hecho, cuando las células paratiroideas dispersas se cultivan en una matriz de colágeno que permite su reagrupación en una forma similar al tejido paratiroideo (pseudogland), la expresión del receptor se recupera.19
Además, aunque la acción principal del CaR es detectar el calcio, la expresión y concentración del CaR en las glándulas paratiroides no parecen depender de los niveles extracelulares de calcio., Los estudios in vivo han demostrado que los animales hartos de una dieta alta o baja en calcio no muestran diferencias en los niveles de CaR en las glándulas paratiroides, lo que sugiere que el calcio no tiene un efecto regulador sobre su receptor.20,21 sin embargo, al interpretar y analizar los resultados, es fundamental tener en cuenta que en estudios in vivo, las variaciones en uno de los factores reguladores de la PTH también pueden inducir cambios en otros factores que también son capaces de regular la PTH, ocultando o perturbando el verdadero efecto del factor investigado., En un estudio reciente de nuestro grupo22, intentamos abordar estas cuestiones modificando solo uno de los reguladores y manteniendo constante el resto. Así, demostramos en glándulas paratiroideas de ratas normales que el aumento de las concentraciones de calcio redujo los niveles de PTH mrnal, pero no la expresión de CaR, lo que indica que este efecto se debió a la activación del receptor pero no al aumento de sus niveles., Durante las 24 horas de cultivo con las diferentes concentraciones de calcio, el ARNm CaR y los niveles de proteína no cambiaron incluso al duplicar la concentración de calcio presente en el medio de cultivo (figura 1).
calcitriol y receptor de vitamina D
El Calcitriol es también un importante regulador de la glándula paratiroidea y ejerce un efecto directo sobre la secreción de PTH al inhibir su síntesis de ARNm.14
El Calcitriol actúa sobre la glándula paratiroidea a través de su receptor específico, VDR, un receptor de alta afinidad y especificidad, que pertenece al grupo de receptores de esteroides/tiroides., Cuando El calcitriol se une a su receptor, produce la translocación del complejo calcitriol-VDR al núcleo celular, formando un heterodímero con el receptor retinoide X (RXR). El complejo Calcitriol-VDR-RXR se une a los elementos sensibles a la vitamina D (VDRE) presentes en la región promotora del gen PTH, bloqueando su transcripción. Además de esto, El calcitriol es capaz de inhibir indirectamente la secreción de PTH al aumentar la absorción de calcio en el intestino, y al mismo tiempo estimular la reabsorción ósea y la eliminación de calcio.,23
contrariamente a lo que ocurre con el calcio y el CaR, El calcitriol regula la expresión de su propio receptor (VDR), estimulando su sintesis24 y aumentando su vida media.25 por lo tanto, el déficit de calcitriol observado en pacientes con ERC se asocia con una disminución de los niveles de RVD en la glándula paratiroidea.,26 hasta ahora,todos los estudios sobre el efecto del calcitriol en los niveles de RVD se han realizado siempre in vivo27-29, y se ha observado que la regulación del calcitriol de RVD solo había sido efectiva en condiciones hipercalcémicas y normocalcémicas, no en hipocalcemia, lo que sugiere que los niveles de calcio pueden ser críticos para controlar los niveles de RVD., Sin embargo, en un estudio reciente22 en el que las glándulas paratiroideas se cultivaron en bajos niveles de calcio, observamos que El calcitriol era capaz de aumentar los niveles de ARNm y proteínas del VDR (figura 2), lo que sugiere una menor dependencia del VDR en relación con la concentración de calcio.
cooperación entre calcio, CALCITRIOL, CaR y VDR
además del efecto descrito del calcio y El calcitriol sobre sus propios receptores, ambos pueden cooperar modificando la respuesta del otro de manera positiva., A pesar de que el VDR es el receptor específico para El calcitriol, y otros metabolitos análogos de la vitamina D, el calcio también es capaz de regular los niveles de VDR. Diversos estudios han descrito este efecto en vivo28,29 y en vitro2229,como el recientemente mencionado estudio de nuestro grupo22 en el que se observó que tras 24 horas de cultivo de glándulas paratiroideas con calcio, se incrementaron los niveles de ARNm y proteína VDR (figura 3a y 3b).
también se ha descrito que El calcitriol también puede regular la CaR, aunque en este caso los resultados siguen siendo contradictorios., Algunos estudios no detectaron variaciones en los niveles de CaR con calcitriol.21 Otros solo encuentran un aumento de CaR en condiciones normales e hipercalcémicas, 20, 29, mientras que otros investigadores han observado este efecto incluso cuando las glándulas paratiroides se cultivan con una baja concentración de calcio.22 en estas Condiciones, se ha demostrado que El calcitriol, después de 48 horas de cultivo, aumenta no solo el ARNm CaR sino también su proteína (figura 3C y 3D). Se ha especulado que este efecto del calcitriol en CaR podría ser mediado a través de VDRE, también presente en el promotor del gen CaR.,30
otros factores modulares de CaR y VDR
además de la regulación que el calcio y El calcitriol ejercen sobre sus receptores, hay otros factores y fármacos que pueden regular los niveles de CaR y VDR. Uno de estos factores es el fósforo, que además de ejercer la regulación directa de la PTH aumentando su secreción31,puede ejercer una regulación indirecta, modificando la expresión de CaR y VDR, aunque este tema es debatido., En el caso de CaR, algunos estudios han demostrado que una dieta alta en fósforo es capaz de reducir la expresión de Car32-34,aunque trabajos previos in vivo no detectaron cambios en la expresión de CaR en glándulas paratiroides con dietas altas o bajas en fósforo.35,36
Además, algunos investigadores han demostrado que el fósforo podría modificar la expresión del VDR. Este efecto parece ser específico del tejido, dado que en el intestino el fósforo podría aumentar la expresión de VDR mientras que podría disminuirla en el riñón.37 es importante enfatizar el papel de los aglutinantes de fosfato aquí., La hiperfosfatemia característica de los estadios avanzados de la ERC, podría ser responsable de las variaciones en los niveles de CaR y VDR en las glándulas paratiroides. El uso de quelantes de fosfato para reducir la hiperfosfatemia podría ayudar a normalizar los niveles de expresión de CaR y VDR.
El aluminio es otro factor capaz de regular la función paratiroidea inhibiendo la secreción de PTH que podría intervenir en la regulación de CaR y VDR.,38 estudios previos de nuestro grupo han demostrado la existencia de un efecto inhibitorio dosis-dependiente del aluminio sobre los niveles de ARNm de PTH en ratas con insuficiencia renal crónica39,al reducir la expresión génica de CaR a través de un mecanismo posttranscripcional.9 Sin embargo, se desconoce si el aluminio tiene algún efecto sobre el VDR.
finalmente, los calcimiméticos, que modulan CaR alostéricamente, aumentan la sensibilidad del receptor al calcio extracelular y reducen la secreción de PTH.40-42 también parecen tener un efecto sobre VDR al aumentar su expresión y reducir la síntesis de PTH43.,
En resumen, los mecanismos reguladores de la PTH son complejos. Varios factores están involucrados en esta regulación y ejercen sus acciones a través de receptores específicos por mecanismos directos e indirectos que modulan la expresión de esos receptores, lo que al mismo tiempo Modifica el nivel de respuesta de las glándulas paratiroides.
agradecimientos
Este estudio ha contado con el apoyo del Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS 02/0688) (ISCIII-Retic-RD06, REDinREN, (16/06) y la Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo., Durante el desarrollo de este proyecto, Natalia Carrillo-López recibió una beca de la Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo, y posteriormente un contrato de investigación de REDinREN (ISCIIIRetic-RD06, REDinREN 16/06) Pablo Román-García y el Dr. Daniel Álvarez-Hernández, El Dr. Ignacio González-Suárez y el Dr. ManuelNaves-Díaz también contribuyeron al desarrollo del proyecto.
la Figura 1.
la Figura 2.,
la Figura 3.
