Diclofenac
Diclofenac (Voltaren, Cataflam), una benceno ácido acético derivado, es uno de los Aine más ampliamente prescritos en todo el mundo, habiendo sido introducido en los Estados unidos en la década de 1980. Hay dos formulaciones orales, un retraso en libertad con recubrimiento entérico diclofenac sodium comprimido y una liberación inmediata de potasio formulación, los cuales serán considerados junto a los efectos de la lesión hepática., Solo se ha reportado un caso de lesión hepática por uso percutáneo de una formulación en gel de diclofenaco, en una mujer de 52 años con cirrosis biliar primaria que se encontró con elevación de su AST/ALT >10×LSN en la prueba de rutina, que se resolvió 1 mes después de iniciar la aplicación tópica .,
diclofenaco Oral había sido implicado en la causa de más de 250 casos de daño hepatocelular en informes publicados a mediados de la década de 1990, con una tasa de mortalidad de aproximadamente 10% , y varios casos de ALF que conducen a la muerte o trasplante de hígado han aparecido . Los valores anormales de aminotransferasas se desarrollan en el 15-20% de los pacientes que toman el medicamento, la mayoría de los cuales no progresan a ALF ., Las estimaciones iniciales de la lesión hepática manifiesta de diclofenaco se situaron en aproximadamente uno a dos casos por millón de recetas para la formulación de liberación retardada , aunque los datos de la FDA sugirieron una incidencia que puede haber sido de dos a tres veces mayor . De hecho, es más probable que el diclofenaco produzca daño hepático que la mayoría de los otros AINE, excedidos solo por el sulindaco , aunque no todas las cohortes han demostrado un mayor riesgo . En el ensayo aleatorizado doble ciego prospectivo más grande hasta la fecha, Laine et al., se investigaron 17.289 pacientes de 1.380 centros en 46 países diferentes que se inscribieron en el programa multinacional de Etoricoxib y Diclofenaco artritis a largo plazo (MEDAL). Los pacientes se asignaron al azar al grupo de diclofenaco por una duración media de 18 meses . Excluyendo a los pacientes con exposición excesiva al alcohol, que definieron como >14 bebidas/semana, y aquellos con anormalidades basales de LAE, los autores encontraron que el 3,1% de los pacientes tenían elevaciones de ALT y/o AST >3×LSN y el 0,5% tenían elevaciones >10×ULN., De esos 83 pacientes (0,5%) con aminotransferasas >10×LSN, 20 (24%) presentaron simultáneamente niveles elevados de ALP >2×LSN. Una proporción de pacientes (2,5%; (n=435) interrumpió el uso de diclofenaco debido a eventos relacionados con el hígado, de los cuales 202 (1,2%) tenían aminotransferasas >3×LSN. Ningún paciente en esa base de datos progresó a FLA o requirió trasplante hepático.
la lesión de diclofenaco es predominantemente hepatocelular, se asemeja a la hepatitis viral aguda., En la serie de Banks and colleagues, el 79% de las personas afectadas eran mujeres, la mayoría de las cuales tenían 60 años o más y dos tercios de las cuales tenían osteoartritis subyacente. La mayoría de los casos (67%) se detectaron inicialmente sobre la base de los síntomas hepáticos, y el resto se identificó por LAEs anormal. Se observaron períodos de latencia de 1 mes en el 24% de los casos, con tasas acumuladas de lesión del 63% a los 3 meses y del 85% a los 6 meses. Antes del inicio de la lesión hepática, el 12% de los individuos habían tomado diclofenaco durante 6-12 meses, y solo el 3% durante más de 12 meses., Se observó lesión hepatocelular en 97 de los 180 pacientes estudiados (54%), de los cuales el 60% presentaban ictericia. Se observó lesión mixta en el 12%, lesión indeterminada en el 26% y colestasis intrahepática en el 8%. Cuando la elevación sérica de la ALP fue > 3×LSN, la lesión fue invariablemente mixta o colestática. Sin embargo, los informes publicados de hepatitis colestásica aguda con diclofenaco son menos comunes fuera de esta serie . La mayoría de los pacientes presentan ictericia, fatiga, anorexia, náuseas y vómitos; rara vez se observan fiebre, sarpullido y eosinofilia ., Los niveles de aminotransferasas están en el rango de 10-100×LSN, y la ictericia puede ser prominente. Según el material de biopsia o autopsia disponible para revisión en 21 de los casos de la serie de la FDA , la lesión principal fue necrosis hepática aguda (predominantemente zona 3), cuya gravedad a menudo coincidió con las marcadas elevaciones de los niveles de aminotransferasas. Este patrón de lesiones también ha predominado en otros registros . Los hallazgos histológicos adicionales incluyeron granulomas en 1 de los 21 pacientes y cambios de hepatitis crónica en 6 individuos .,
aproximadamente el 50% de los 180 casos reportados a la FDA y analizados por Banks y colegas fueron anictéricos, con solo valores de aminotransferasas moderadamente elevados detectados con pruebas bioquímicas de rutina, la mayoría de los cuales ocurrieron en individuos asintomáticos . Las mujeres, los pacientes obesos y los pacientes con osteoartritis parecen tener un riesgo significativamente mayor de lesión hepática que los hombres o los pacientes con AR . Se ha sospechado hepatitis crónica activa autoinmune en varios pacientes reportados y resumidos por Scully et al., y por Sallie, basado en la presencia de anticuerpos antinucleares o anti-músculo liso. Los hallazgos histológicos en estos casos variaron desde inflamación periportal con fibrosis leve hasta hepatitis panlobular .
el inicio tardío de la lesión después de tomar diclofenaco (hasta 12 meses) y una respuesta tardía a la reexposición (hasta 5 semanas después de la readministración) sugieren la idiosincrasia metabólica como el mecanismo probable , posiblemente debido al daño acumulado a las mitocondrias . Mientras que 6 de los 21 pacientes de la serie recolectada reportaron Scully et al., tenían características de una reacción de hipersensibilidad, incluyendo eosinofilia periférica y erupción, los otros 15 pacientes tenían lesión de acuerdo con una anormalidad metabólica . Ninguno de los pacientes de la serie más grande de la FDA presentó características de hipersensibilidad . Varios investigadores han identificado metabolitos reactivos del diclofenaco que se concentran en los canalículos biliares, causan una disminución del ATP celular y son presumiblemente responsables de la toxicidad hepática experimental, así como la observada en humanos .,
La recuperación suele ser rápida después de retirar el diclofenaco, aunque, al igual que con otras lesiones hepatocelulares inducidas por medicamentos, la necrosis masiva con FHF y la muerte son una complicación temida; esto ocurrió en aproximadamente el 8% de los casos ictéricos en la serie de la FDA y en cuatro de los 127 pacientes en el registro sueco del Comité Asesor de reacciones adversas a medicamentos . Laine et al. reportó una tasa de hospitalización de 16 por 100,000 pacientes-Año de exposición al diclofenaco . Un paciente por cada 132 con elevación de AST/ALT 3×LSN fue hospitalizado por hepatotoxicidad relacionada con diclofenaco., Cuatro pacientes incluidos en el estudio MEDAL fueron hospitalizados con niveles de AST, ALT, ALP o bilirrubina >2×LSN, de los cuales un paciente fue calificado como «probable», dos como «posible» y uno como «improbable» en el sistema de puntuación RUCAM para la evaluación de la causalidad . Todos los pacientes presentaron una disminución de los niveles de aminotransferasas del 50% en un periodo de 24 semanas después del cese del fármaco y ningún paciente progresó a FHF o requirió trasplante hepático ., Un informe de Japón cita los efectos beneficiosos de una infusión intravenosa de prostaglandina E en combinación con prednisolona intravenosa que contribuyó a la recuperación de un hombre de 56 años que desarrolló hepatitis fulminante por diclofenaco . Algunos pacientes han recibido corticosteroides con una buena respuesta para la presunta hepatitis autoinmune asociada al diclofenaco (hai) , aunque su valor no está claro en otros entornos.
