Introducción
La cafeína es el fármaco psicoestimulante más consumido en el mundo. En los EE.UU., más del 87% de la población consume alguna cantidad de cafeína todos los días.1 la ingesta de cafeína en adultos sanos no se recomienda exceder 400-450mg/día. En los EE.UU., sin embargo, casi el 30% de la población consume más de 500 mg/día, y esta tendencia se observa con mayor frecuencia entre las personas de 35 a 64 años.,2 El consumo excesivo de cafeína provoca cambios biológicos y fisiológicos agudos y a largo plazo que se derivan en déficits cognitivos, depresión, fatiga, insomnio, problemas cardiovasculares y cefalea, entre otros.3
en dosis altas, la cafeína tiene un efecto antinoceptivo y actúa como adyuvante a otros analgésicos. A largo plazo, sin embargo, el consumo excesivo de cafeína puede aumentar el riesgo de dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos y conducir a la cronificación de algunos dolores de cabeza primarios. La cafeína también puede causar dependencia física que puede manifestarse como síndrome de abstinencia.,4 La International Headache Society no incluye la cafeína entre las sustancias potencialmente causantes de dolor de cabeza por uso excesivo de analgésicos, sino más bien como una sustancia que puede causar dolor de cabeza cuando el consumo regular de más de 200 mg/día durante más de 2 semanas se interrumpe abruptamente.5 el propósito de nuestro artículo de revisión es obtener una mejor comprensión de los efectos fisiológicos de la cafeína y su asociación con la cefalea, ya sea como un factor desencadenante para la cefalea por uso excesivo de medicamentos o como una sustancia que exacerba la cefalea primaria.,
cafeína: mecanismo de acción y su asociación con la fisiopatología del dolor de cabeza
La cafeína, un compuesto químico que se encuentra en el café, fue aislado en 1819 por el químico alemán Friedrich Ferdinand Runge; este investigador acuñó el término ‘kaffein’, que se convirtió en ‘cafeína’ en inglés.6 La cafeína, también conocida como trimetilxantina, es un alcaloide natural en algunas plantas. Se sintetiza a partir de adenosina y se metaboliza por el citocromo P450 (CYP1A2) en diferentes metabolitos activos: paraxantina (84%), teobromina (12%) y teofilina (4%).,6 La cafeína tiene una biodisponibilidad oral de casi el 100% y una vida media que varía de 4 a 9 horas, dependiendo de varios factores: es más corta en fumadores y más larga en mujeres embarazadas o que toman anticonceptivos orales.6
Las moléculas de cafeína, que son estructuralmente similares a la adenosina, se unen a los receptores de adenosina en la superficie celular sin activarlos, actuando así como inhibidores competitivos.6 la adenosina es un nucleótido de purina liberado por el trifosfato de adenosina (ATP) de los astrocitos., Actúa a nivel neuronal gracias a la acción de los receptores P1; estos receptores también se conocen como receptores de adenosina y están acoplados a la proteína G.7 hasta la fecha se han descrito cuatro subtipos de receptores de adenosina: A1, A2A, A2B y A3. Los receptores A1 son el subtipo de receptores de adenosina con la distribución más amplia en todo el cerebro y la médula espinal, y también tienen la mayor afinidad por la cafeína (Fig. 1).7 en términos generales, la adenosina inhibe la liberación de neurotransmisores excitatorios que conducen a una disminución de la excitabilidad cortical., La cafeína induce un estado de hiperexcitabilidad cortical debido a su efecto inhibitorio sobre los receptores de adenosina; este proceso aumenta el estado de alerta y mejora la función cognitiva.7
el trifosfato de adenosina (ATP) se libera en la hendidura sináptica de las vesículas presinápticas. El ATP puede interactuar directamente con tales receptores postsinápticos como P2Y y P2X, que están acoplados a la proteína G. El ATP puede transformarse en adenosina por medio de enzimas tales como la ectodifosfohidrolasa y la 5′-nucleotidasa., La adenosina interactúa con los receptores pre y postsinápticos acoplados a la proteína G, regulando la adenilil ciclasa y la vía cíclica del AMP.
adaptado de Nestler et al.7
En este contexto, la hipótesis de que la cafeína tiene un efecto analgésico y puede ser útil en el tratamiento agudo de dolor de cabeza puede parecer paradójico. Sin embargo, la acción analgésica de la cafeína se basa en su poderoso efecto vasoconstrictor, que contrarresta el efecto vasodilatador de las purinas.,8 Esta es la base de la hipótesis ‘purinérgica’ para la migraña, una teoría propuesta en 1989 que sugiere que las purinas desencadenan ataques de migraña debido a su poderoso efecto vasodilatador.9 Algunos estudios han apoyado la hipótesis purinérgica como un epifenómeno en lugar del factor desencadenante de la migraña. Guieu et al.10 se observaron niveles plasmáticos elevados de adenosina durante los ataques de migraña, mientras que Brown et al.11 mostró que la administración de adenosina exógena precipitó la migraña., Con base en lo anterior, parece razonable que la cafeína tenga un efecto analgésico y sea útil para el manejo agudo de la cefalea. Además de su potente efecto vasoconstrictor, la cafeína puede actuar como analgésico dada su capacidad para inhibir la síntesis de leucotrienos y prostaglandinas, que están claramente involucrados en la fisiopatología de la migraña.,12
algunos estudios en modelos animales han demostrado que la prostaglandina E2, cuando actúa a través de los receptores EP4, promueve la vasodilatación de las arterias cerebrales medias y meníngeas Medias, las principales arterias implicadas en la fisiopatología vascular de la migraña.13 además, otros estudios han demostrado que la prostaglandina E2 promueve la liberación de péptido relacionado con el gen de la calcitonina, un neuropéptido multifuncional que regula el tono vascular periférico y la transmisión sensorial y se ha asociado directamente con la fisiopatología de la migraña.,14 Así, el efecto de la cafeína sobre la síntesis de prostaglandinas induce un estado antinociceptivo.
el efecto analgésico de la cafeína también se ve favorecido por su acción como adyuvante a otros anestésicos; la cafeína promueve la absorción gástrica debido al aumento de la producción de AMP cíclico.15 Algunos estudios han demostrado que la adición de cafeína a un analgésico reduce la dosis necesaria para lograr el mismo efecto en un 40%.,16
La cafeína es, por lo tanto, un analgésico cuyo mecanismo se basa en su potente efecto vasoconstrictor y la capacidad de inhibir la síntesis de prostaglandinas y promover la absorción de otros analgésicos. A pesar de estos efectos notables, el consumo de cafeína a largo plazo en pacientes con migraña desencadena una cascada de cambios fisiológicos que pueden producir 3 situaciones clínicas diferentes: exacerbación de la cefalea primaria, cefalea por abstinencia de cafeína y cefalea por uso excesivo de analgésicos.,
cafeína en pacientes con dolor de cabeza: ¿un agravante del dolor de cabeza primario o un desencadenante del dolor de cabeza por uso excesivo de analgésicos?
la pregunta de si la cafeína exacerba la cefalea primaria o desencadena la cefalea por uso excesivo de analgésicos es difícil de responder con base en la evidencia disponible. A nivel fisiopatológico, el uso excesivo de cafeína a largo plazo (>450 mg/día) causa una serie de cambios metabólicos que pueden exacerbar la cefalea primaria e incluso desencadenar la cefalea por uso excesivo de analgésicos. Los efectos a largo plazo del uso excesivo de cafeína son el resultado de la regulación excesiva y la hipersensibilidad de los receptores de adenosina.,17 Este proceso puede explicar la marcada dependencia física resultante del uso excesivo de cafeína a largo plazo. También sirve como base para entender el síndrome de abstinencia: cuando el consumo de cafeína se interrumpe abruptamente, los receptores de adenosina están disponibles, lo que lleva a la vasodilatación y aumentos significativos en el flujo sanguíneo cerebral.17 Estos cambios fisiológicos son responsables de la cefalea por abstinencia de cafeína; esta entidad está incluida en el grupo 8 de la clasificación internacional de trastornos de la cefalea (Tabla 1).,5 La evidencia fisiopatológica sugiere que la cafeína exacerba la cefalea primaria y desencadena la cefalea por uso excesivo de analgésicos.
criterios diagnóstico para cefalea por abstinencia a cafeína.
Descripción
cefalea que se desarrolla dentro de las 24 horas posteriores al cese del consumo regular de cafeína en exceso de 200 mg / día durante más de 2 semanas. Se resuelve espontáneamente dentro de los 7 días en ausencia de consumo adicional.,
criterios diagnósticos
A. cefalea que cumple el criterio C
B. cefalea tras una interrupción en el consumo regular de cafeína superior a 200 mg / día durante más de 2 semanas
C. evidencia de causalidad demostrada por ambos:
1. Dolor de cabeza que se desarrolla dentro de las 24 horas después de la última ingesta de cafeína
2. Uno o ambos de los siguientes:
a) el dolor de cabeza se alivia dentro de 1 hora por la ingesta de cafeína 100mg
b) El dolor de cabeza se ha resuelto dentro de 7 días después de la abstinencia completa de cafeína
D., No mejor explicado por otro diagnóstico de ICHD-3
adaptado de la Clasificación Internacional de trastornos de cefalea (IHS).5
cafeína y cefalea por uso excesivo de analgésicos
la cefalea por uso excesivo de analgésicos es una causa de cefalea crónica que se presenta en pacientes genéticamente susceptibles. Este tipo de cefalea es promovido por las propiedades farmacológicas de ciertos fármacos y altera los mecanismos centrales y periféricos de modulación del dolor.,18 se caracteriza por 2 mecanismos fisiopatológicos principales: hiperexcitabilidad cortical y aumento de la sensibilización periférica y central.18 ambos fenómenos son efectos crónicos del consumo excesivo de cafeína: la hiperexcitabilidad cortical es inducida por una mayor liberación de neurotransmisores excitadores (principalmente glutamato) 19,mientras que un estado PRO-nociceptivo es promovido por la activación crónica de los receptores A2A a nivel periférico., Estos receptores promueven el efecto del péptido relacionado con el gen de la calcitonina, un potente neuropéptido Pro-nociceptivo que desempeña un papel importante en la cronificación de algunos tipos de cefalea primaria.20 en vista de la clara correlación fisiopatológica entre la cefalea por uso excesivo de analgésico y el consumo excesivo prolongado de cafeína, planteamos que la cafeína es un analgésico capaz de inducir cambios estructurales y funcionales que se manifiestan como cefalea por uso excesivo de analgésico.,
cafeína y cefalea primaria
existe evidencia fisiopatológica de que la hiperexcitabilidad cortical y el estado PRO-nociceptivo inducido por el consumo excesivo de cafeína a largo plazo exacerban la cefalea primaria. Numerosas observaciones clínicas y estudios analíticos apoyan esta conclusión. Por ejemplo, un estudio encontró que los ataques de migraña son más frecuentes los sábados y domingos por la mañana que en cualquier otro día de la semana.21 estos hallazgos se han atribuido en parte a los efectos de la suspensión repentina de la ingesta de cafeína durante el fin de semana., En contraste, otros estudios han encontrado que la cefalea por abstinencia de cafeína es rara, con una prevalencia del 0,4% en la población noruega.22 Esto plantea la cuestión de si la mayor frecuencia de ataques de migraña durante el fin de semana se debe al consumo prolongado de cafeína o más bien a la interrupción de ese patrón de consumo. La evidencia muestra claramente que el consumo de cafeína a largo plazo es un factor de riesgo para la transformación de la migraña. Bigal et al.23 encontraron una correlación positiva entre el consumo diario de cafeína y la migraña crónica, con una OR de 2,9 (IC 95%, 1,5-5,3; P=.0008)., Curiosamente, este estudio también mostró que el consumo diario de cafeína se correlacionó positivamente con la cefalea por uso excesivo de analgésicos, con una OR de 2,2 (IC 95%, 1,2-3,9; P=.009). En un estudio de Scher et al.24, los pacientes con dolor de cabeza diario crónico, especialmente las mujeres menores de 40 años, tenían más probabilidades de haber sido consumidores altos de cafeína antes del inicio de la migraña (OR, 1.50). Estos autores no encontraron correlación significativa entre el consumo actual de cafeína y la presencia de cefalea diaria crónica. El patrón clínico observado en el estudio de Scher et al., es consistente con la hipótesis de que el consumo de cafeína constituye un factor de riesgo para la cefalea diaria crónica, dada la asociación estadísticamente significativa y documentada entre el consumo de cafeína y las cefaleas posteriores. No es probable que el dolor de cabeza por abstinencia de cafeína haya tenido un impacto en los resultados de este estudio, ya que es un proceso que se resuelve en unos pocos días o semanas después de la interrupción de la cafeína.24 en un estudio en la población japonesa, el consumo diario de cafeína también se correlacionó positivamente con la presencia de migraña (OR, 2.4).,25 Todos los datos anteriores apoyan la hipótesis de que el consumo de cafeína es un factor de riesgo para la cefalea diaria crónica. Quedan dudas sobre si este fenómeno se debe a una exacerbación de la cefalea primaria o a la progresión de la cefalea por uso excesivo de analgésicos.
conclusiones
El consumo excesivo de cafeína a largo plazo induce cambios fisiopatológicos en el sistema nervioso periférico y central que aumentan la hiperexcitabilidad cortical y promueven la liberación de neuropéptidos Pro-nociceptivos, lo que lleva a cefalea por uso excesivo de analgésicos y aumenta la frecuencia de ataques de cefalea primaria., Desde un punto de vista epidemiológico, la evidencia actual es insuficiente para concluir que la cafeína induce cefalea por uso excesivo de analgésicos. Sin embargo, existe evidencia de que el consumo a largo plazo de cafeína aumenta el riesgo de transformación para algunos tipos de cefalea primaria. Estudios adicionales pueden ayudar a determinar si la cafeína debe incluirse entre las sustancias que potencialmente desencadenan el dolor de cabeza por uso excesivo de analgésicos.
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