para entender lo que pesamos desde nuestra vida intrauterina hasta la edad adulta, debemos entender nuestros genes. Se supone que al menos 24.000 genes constituyen el modelo humano y que más de 250 de estos genes pueden ayudar a determinar nuestro Peso .
hace unos 40.000 años, en algún lugar del mundo, una pareja paleolítica surgió para convertirse en los tatarabuelos de todos nosotros., Sus genes todavía habitan en nuestras células, y seguimos transmitiéndolos de una generación a la siguiente, y estos genes todavía dan forma a nuestras vías metabólicas. Debemos mirar a nuestros antepasados paleolíticos para entender los problemas de hoy en día de la obesidad, la diabetes y muchas otras enfermedades. Debemos mirar a estos genes para saber por qué el entorno que hemos creado es tan agresivo para nuestra salud. Debemos entender cómo y por qué los genes que eran ventajosos en el pasado son tan deletéreos ahora .
Nuestros antepasados eran nómadas. Solían viajar largas distancias en busca de comida., Las fuentes de Alimentos no eran confiables y nadie sabía exactamente dónde o cuándo obtendrían la próxima comida. Cuando la comida estaba presente, especialmente como la grasa y las proteínas de origen animal, almacenar Calorías dentro del cuerpo era una estrategia muy sabia .
Los Hombres paleolíticos eran posiblemente delgados, musculosos y fuertes. Sus cuerpos evolucionaron para soportar el peligro que había en todas partes. Solían tener actividad física vigorosa y la comida insuficiente era un riesgo constante .,
Las mujeres como los hombres solían ser físicamente activas y para complementar lo que los hombres llevaban a casa, recolectaban nueces, bayas, frutas, verduras y raíces. La obesidad supuestamente no existía, porque el suministro de alimentos era tan incierto .
no podemos estar seguros, pero posiblemente la dieta paleolítica era aproximadamente un 30 por ciento de proteína que provenía del pescado y la carne. Ciertamente podemos suponer que los mamíferos que nuestros antepasados comieron también eran delgados; probablemente no vivían en corrales de engorde o pastaban en pastos cuidadosamente administrados., Tenían que esforzarse para obtener alimento y evitar convertirse en la comida de algún otro animal. Así como los cazadores que los cazaban, su composición corporal estaba compuesta en gran medida por músculos .
la dieta de nuestros antepasados posiblemente consistía en hasta 100 gramos de fibra por día, lo que es 5-10 veces más alto de lo que es típico hoy en día. La grasa correspondía aproximadamente al 20 por ciento y era en su mayoría insaturada, ya que solía provenir de nueces y semillas. Dado que la carne también era magra, la dieta paleolítica estaba mínimamente compuesta por grasas saturadas .,
Los Hombres y mujeres del Paleolítico no vivieron mucho tiempo, posiblemente menos de 20 años. Si sobrevivieron al nacimiento y a la infancia, la mayoría murió en lo que consideramos hoy la edad adulta joven. Eran vulnerables a la hambruna, los depredadores, los accidentes y las infecciones; las mujeres se enfrentaban a todo esto más el riesgo de dar a luz. Ciertamente podemos suponer que nuestros antepasados no tenían problemas de salud relacionados con la obesidad que nos plagan hoy en día. Debido a su bajo consumo de grasa, sus vasos sanguíneos probablemente estaban libres de depósitos de grasa y accidentes cerebrovasculares; los ataques cardíacos y la presión arterial alta eran posiblemente raros., La Diabetes y la obesidad no se conocían en esos días. Además, al no vivir tanto tiempo, no tendrían tiempo para desarrollar enfermedades crónicas .
genes ahorrativos
los genes de nuestros antepasados paleolíticos evolucionaron para personas que pasaban sus días en actividad física constante y cuya dieta era baja en calorías y en grasas saturadas. Aunque, la evolución seleccionó genes que podrían soportar tiempos de un suministro pobre de alimentos de un suministro pobre de alimentos, largos inviernos y largos tiempos de sequías recurrentes., Estos genes se llamaban genes ahorrativos porque ayudaban a maximizar la cantidad de energía que se podía obtener y almacenar de cada caloría consumida .
un posible mecanismo para lograr esto fue la resistencia a la insulina (RI) que era una condición adaptativa para los bebés, antes y después del nacimiento, con el fin de utilizar pocas calorías de manera más eficiente. En tiempos en que la comida era más abundante, estos genes permitirían a estos bebés comer más y almacenar grasa corporal para los futuros tiempos difíciles que sin duda llegarían., Cuando los alimentos escaseaban, estos genes conservaban esas reservas de grasa, ralentizando el metabolismo y manteniendo las reservas de energía del cuerpo .
Los genes ahorrativos eran ventajosos para la vida en la era Paleolítica. Hace unos 10.000 años, el mundo comenzó a cambiar. Muchos humanos desarrollaron la agricultura, domesticaron animales, dejaron atrás su forma de vida nómada, se establecieron y desarrollaron ciudades y civilizaciones. Las hambrunas se hicieron menos frecuentes y el ambiente nutricional se alteró. Los seres humanos comenzaron a comer más granos y, en consecuencia, menos pescado, frutas y verduras., Los animales comenzaron a ser criados en espacios cerrados y también se hicieron más gordos. La grasa saturada que contenían era menos favorable para el metabolismo humano y el sistema cardiovascular .
parece que estos genes ahorrativos se volvieron menos importantes en sociedades con mejor clima y abundantes suministros. Esto ayuda a explicar por qué la obesidad y la diabetes, por ejemplo, son más comunes en algunas partes del mundo que en otras .,
las cicatrices de la vida temprana
en la década de 1980, Barker desarrolló una hipótesis según la cual muchos eventos nutricionales que ocurren durante la vida intrauterina y en la primera infancia influirán en el desarrollo de enfermedades adultas. Esto se convirtió en la llamada hipótesis de Barker .
Lucas, propuso el término «programación» para describir el proceso por el cual un evento adverso que ocurre en un período crítico de desarrollo, tiene un significado duradero o de por vida . La programación Fetal abrió el campo para la investigación extensa en el origen fetal de enfermedades adultas., La asociación entre el bajo peso al nacer (LBW), que refleja el estado nutricional intrauterino, y el desarrollo de enfermedades del adulto se ha confirmado en muchos estudios para la diabetes tipo 2 (T2D), la hipertensión (HT) y las cardiopatías isquémicas (IHD) . Estas conclusiones se presentarán en esta revisión.
la hipótesis de Barker sugiere que la desnutrición y otros insultos o estímulos adversos en el útero y durante la infancia pueden cambiar permanentemente la estructura, la fisiología y el metabolismo del cuerpo., Los efectos duraderos o de por vida de la desnutrición dependerán del período de desarrollo en el que se produzca. En la gestación temprana reducirá el tamaño del cuerpo permanentemente, mientras que en la gestación tardía tendrá efectos profundos en la forma del cuerpo sin necesariamente reducir el tamaño del cuerpo. Los fetos y neonatos que están creciendo rápidamente son más vulnerables a la desnutrición. Estos efectos incluyen expresión génica alterada, número reducido de células, desequilibrio entre tipos celulares, estructura orgánica alterada, patrón de liberación hormonal y respuestas hormonales ., Por lo tanto, las tendencias de nuestro cuerpo a ser obeso, a desarrollar T2D y muchas otras enfermedades en la edad adulta se ven afectadas por nuestros genes, nuestro desarrollo temprano y nuestro estilo de vida .
Las pistas que llevaron a Barker, un distinguido epidemiólogo a formular su hipótesis comenzaron a ser descubiertas cuando estudiaba las tendencias temporales en la incidencia de la Ehi en Inglaterra y Gales .,
la incidencia de la EIC aumentó rápidamente en el mundo occidental a principios del siglo XX, y en la actualidad ha ido creciendo en los llamados países en desarrollo como China, India, Rusia y en muchos países de Europa del este. Tales cambios abruptos, en un período de tiempo tan corto, no podían explicarse por cambios genéticos, y luego la atención de los científicos se dirigió al estilo de vida existente en los países industrializados. La relación de la EIC con la obesidad, el hábito de fumar, los niveles altos de colesterol y el estrés, entre muchos otros factores, está bien establecida .,
en 1977, Forsdahl ha encontrado variaciones considerables en las tasas de mortalidad por Ehi en veinte condados noruegos. Ha sugerido que estas variaciones no podían explicarse por las diferencias actuales en el nivel de vida que existían entonces. Esas diferencias existían en el pasado, como lo demostraban las grandes variaciones en la mortalidad infantil. Se ha encontrado una correlación positiva significativa entre la mortalidad ajustada por edad del condado por EIC en personas de entre 40 y 69 años y la mortalidad infantil del condado relacionada con los primeros años en las mismas cohortes., Sus hallazgos sugirieron que la gran pobreza en la infancia y la adolescencia seguida de la prosperidad, era un factor de riesgo para la Ehi .
estudiando la distribución geográfica de la mortalidad por EIC, Barker ha encontrado que aunque el aumento de la EIC en Inglaterra y Gales se ha asociado con el aumento de la prosperidad, paradójicamente, las tasas de mortalidad por EIC fueron más altas en las áreas menos prósperas. Se observó una fuerte relación geográfica entre las tasas de mortalidad por EIC en 1968-78 y la mortalidad infantil en 1921-25. Se encontró que la EIC estaba fuertemente correlacionada con las tasas de mortalidad neonatal y postneonatal., Estos hallazgos le llevaron también a sugerir que la mala nutrición en la vida temprana aumenta la susceptibilidad a los efectos de una dieta rica .
Barker concluyó entonces que la desnutrición en mujeres en edad fértil podría ser el origen de altas tasas de EIC en la próxima generación, ya que afectaría la capacidad de una mujer para alimentar a su bebé en el útero y en la primera infancia .
los registros de Hertfordshire
para probar la hipótesis de que la EIC está programada en el útero, era necesario estudiar a personas ahora, en la vida media y tardía, cuyo crecimiento temprano se había registrado en algún lugar., Barker luego emprendió una búsqueda de Registros Médicos de bebés nacidos a principios de 1900, con el personal del Consejo de Investigación Médica de Gran Bretaña. Revisaron los archivos y los departamentos de registros de hospitales en todo el país. Muchos fueron encontrados; algunos estaban en grandes colecciones conservadas durante muchos años, algunos no tenían más que unos pocos cientos de registros que fueron mantenidos por una clínica o una partera. Algunos se encontraron en lofts, cobertizos, garajes, salas de calderas o sótanos inundados., Finalmente, en Hertfordshire, un condado localizado en la región Este de Inglaterra, justo al norte de Londres, se encontraron los nombramientos realizados por Ethel Margaret Burnside, visitadora jefe de salud del primer condado e inspectora de parteras. Creó un ejército de enfermeras capacitadas para atender a las mujeres en edad fértil y asesorar a las madres sobre la salud de sus bebés .
a partir de 1911, cuando una mujer en Hertfordshire tuvo un bebé, fue atendida por una partera que visitó su casa a intervalos regulares para obtener información sobre la salud y el desarrollo del bebé., El peso se registró al nacer y al año de edad, cuando cesaron las visitas. A partir de 1923, los visitadores de salud continuaron sus visitas hasta que el niño cumplió cinco años. Los libros de contabilidad que contenían esta información se mantuvieron hasta 1945. Fueron encontrados por el Consejo de Investigación Médica en 1986 .
con los datos encontrados en los libros de contabilidad de Hertfordshire, Barker utilizó registros del Servicio Nacional de salud de Inglaterra para rastrear a unos 16.000 hombres y mujeres que habían nacido en este condado entre 1911 y 1930., Luego comparó la información sobre su estado de salud actual con los datos del bebé que fueron recopilados por las enfermeras de Burnside. En 1989, cuando se publicó su estudio, 3.865 personas ya habían muerto con edades que oscilaban entre 20 y 74 años. Observó que la mortalidad por EIC es casi dos veces más prevalente en aquellos que tenían un peso al nacer ≤ 2.500 g en comparación con aquellos que tenían un peso al nacer ≥ 4.000 g. Barker descubrió que los hombres que habían sido pequeños al nacer, y que todavía eran pequeños a la edad de un año, tenían el mayor riesgo de presentar EIC., Las tasas de mortalidad por cualquier otra enfermedad no tenían relación con el peso al nacer .
investigaciones posteriores en todo el mundo, han encontrado asociaciones igualmente fuertes entre el BBL y la EIC .
hipótesis del fenotipo ahorrativo o síndrome del bebé pequeño
la hipótesis del «fenotipo ahorrativo» se propuso a partir de estudios que demostraron que los individuos que tenían un bajo peso lumbar (bebés pequeños) tienen un mayor riesgo de desarrollar síntomas del síndrome metabólico (em), DT2 y enfermedades cardiovasculares (ECV) más adelante ., Esta hipótesis, tenía las dos premisas siguientes: 1) LBW es un indicador de la desnutrición materna y, en consecuencia, fetal, y 2) las características fenotípicas que conducen a un ‘ahorro’ de energía son beneficiosas para el individuo en condiciones de mala nutrición postnatal. Esencialmente, esta hipótesis propone que la desnutrición prenatal conduce a una disminución de la secreción de insulina y, simultáneamente, RI en el feto que, a su vez, ralentiza el aumento de peso prenatal. Este fenotipo resulta de adaptaciones fetales activas y se conserva durante la vida de los individuos afectados ., En consecuencia, en la vida posterior tal fenotipo debe ser «ahorrativo» y ayudar a las personas afectadas a hacer frente mejor a las condiciones de escasez de alimentos. Sin embargo, en condiciones de riqueza en las sociedades occidentales modernas esta ventaja se convierte en una desventaja y conduce a la EM, T2D y CVD .
un pequeño para la edad gestacional (SGA) es un bebé a término que está por debajo de 2.500 g al nacer o nace con un peso y/o longitud al nacer por debajo de dos desviaciones estándar (2 SDs) para la edad gestacional y el sexo de la población ., La determinación de la edad gestacional es generalmente difícil, siendo las más precisas las realizadas con ultra-sonido, mientras que las evaluadas desde el último período menstrual normal son imaginables .
los bebés de SGA pueden tener su peso al nacer (SGA-w) afectado, su longitud de nacimiento (SGA-l) o ambos (SGA-w/l). Estos subgrupos alcanzan la altura final de diferentes maneras. Los niños nacidos con SGA-w son más propensos a alcanzar un crecimiento de recuperación después del segundo año de vida, mientras que los niños con SGA-w/l con más frecuencia permanecen cortos en la edad adulta .,
un retraso del crecimiento es una falla que puede ocurrir durante el desarrollo intrauterino y se denomina retraso del crecimiento intrauterino (RCIU). Si se detecta esta condición, tanto la madre como el feto deben someterse a una monitorización adecuada mediante biometría fetal y ecografía doppler de los vasos sanguíneos uterinos y fetales .
etiología del síndrome del bebé pequeño o pequeño para la edad gestacional
La mayoría de los pacientes nacidos PEG no tienen una etiología clara para que esta condición ocurra., Sin embargo, varias condiciones maternas y fetales han sido identificadas como factores causales para el nacimiento de un bebé SGA.
Los factores maternos pueden estar relacionados con el suministro insuficiente de sustrato al feto durante el desarrollo debido a muchas causas diferentes, como la reducción de la ingesta de alimentos materna, enfermedades sistémicas maternas como la HT y la diabetes, enfermedad periodontal, función placentaria anormal que puede conducir a un suministro de sangre útero-placentaria deteriorado o interrupción de la transferencia placentaria, desprendimiento, infarto o mal desarrollo de la placenta., La mayoría de estos factores pueden influir en el crecimiento durante el último trimestre del embarazo y resultar predominantemente en RCIU que se refiere al crecimiento deficiente de un bebé mientras está en el útero de la madre durante el embarazo . Otros factores que contribuyen a la SGA son: paridad, origen étnico, parto a la edad menor de 16 y más de 35 años y antecedentes de niños nacidos en SGA. El tamaño de los padres parece ser menos importante en el peso del bebé al nacer .,
la exposición del feto a un ambiente intrauterino tóxico causado por el consumo de tabaco, alcohol o abuso de drogas ilícitas aumenta el riesgo de partos PEG o RCIU. Fumar durante el embarazo tiene la influencia más significativa con un riesgo relativo de 3,24 .
varios factores fetales están relacionados con el nacimiento de un bebé SGA, como algunas anomalías cromosómicas como la disgenesia gonadal, el síndrome de Edward, el síndrome de Turner, el síndrome de Down y el síndrome de Prader-Willi .
el fenotipo ahorrativo parece estar fuertemente asociado con el nacimiento de un bebé SGA., Se han propuesto varios mecanismos para explicar el retraso en el crecimiento del feto y del bebé. Se supone que el crecimiento está alterado tanto cuantitativa como cualitativamente por un entorno nutricional deficiente. Los trastornos metabólicos dependen del período de gestación en el que una hambruna afectó a la madre y a los hijos, como mostró un estudio de la SGA holandesa al examinar a la población que sufrió hambre durante la Segunda Guerra Mundial . Si la exposición fetal ocurre durante el embarazo temprano afectará el metabolismo de los lípidos, pero si ocurre al final del embarazo, afectará el metabolismo de la glucosa ., Se supone que un desarrollo inadecuado de la masa de células beta pancreáticas y su función son el vínculo entre la mala nutrición fetal, la RI y la DT2 más adelante en la vida. Un fenotipo ahorrativo Se adapta para sobrevivir en malas circunstancias nutricionales. Más tarde en la edad adulta, la ingesta abundante de alimentos y la disminución del gasto energético conducen a la obesidad, la intolerancia a la glucosa y la HT entre muchas otras enfermedades, causadas por alteraciones epigenéticas que ocurrieron durante la vida intrauterina .
¿Cómo puede importar cincuenta o más años tarde que una persona haya nacido pequeña?, Hoy en día, hay evidencia convincente que vincula los factores epigenéticos con muchas enfermedades humanas. Los factores epigenéticos, por diferentes tipos de reacciones, podrían mediar la interacción entre los genes y el medio ambiente, lo que resulta en la activación o represión de la transcripción genética, o incluso silenciar la transcripción genética. Las reacciones epigenéticas más importantes que afectan a la transcripción genética son la acetilación y la metilación. Estas reacciones ocurren principalmente en la cola de las histonas que son proteínas donde el ADN está envuelto. Brownlee et al., han demostrado en células endoteliales aórticas humanas, que la concentración excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS) puede inducir la monometilación de lisina a partir de histona 3 aumentando la expresión de la subunidad p65 del factor nuclear kappa beta. Esta reacción es responsable del aumento de la transcripción de la molécula 1 de adhesión de células vasculares y de la molécula 1 quimioatrayente de monocitos, ambas relacionadas con la diabetes, la hipertensión y otros componentes de la EM .
Plagemann et al.,, han demostrado recientemente en modelos animales que el fenotipo adipogénico y diabetogénico adquirido neonatalmente puede ser causado, al menos en parte, por la sobre-nutrición en el período pre y/o neonatal, que puede conducir a alteraciones de los patrones de metilación del ADN dentro de las regiones promotoras de genes cuyos productos están involucrados en la regulación hipotalámica del apetito, el peso corporal y el metabolismo., En la región promotora de la proopiomelanocortina (POMC), la neurohormona anorexígena más importante, las ratas sobrealimentadas neonatalmente desarrollan hipermetilación de los sitios de unión del factor de transcripción activador, en paralelo con la hipometilación en un sitio de unión del factor de transcripción inhibitorio. Se encontró que la región promotora del promotor del gen del receptor de insulina hipotalámica estaba hipermetilada., Estos estudios sugieren que la programación perinatal del aumento a largo plazo de la obesidad y el riesgo de diabetes debido a la sobrealimentación neonatal puede ocurrir a través de patrones de metilación alterados de las regiones promotoras de los neuropéptidos y receptores reguladores del peso corporal del sistema nervioso central .,
consecuencias del síndrome del bebé pequeño o pequeño para la edad gestacional para recién nacidos, lactantes y adolescentes
durante el período neonatal SGA los bebés presentan mayor riesgo de hipoglucemia, hipotermia, hipercoagulabilidad, hiperbilirrubinemia, hipotensión, enterocolitis necrotizante, síndrome de distrés respiratorio, puntajes Apgar más bajos, acidosis de la arteria umbilical, más intubaciones y complicaciones durante el parto y aproximadamente 20 veces mayor riesgo de muerte neonatal que los bebés nacidos con una edad gestacional adecuada (AGA) Peso.,
en los primeros dos años de vida, alrededor del 90-95% de los niños nacidos PEG presentan un crecimiento de recuperación . Más del 80% de los bebés con PEG alcanzan el crecimiento durante los primeros seis meses de vida . El índice Ponderal al nacer no está relacionado con el crecimiento postnatal de recuperación en los bebés nacidos PEG, pero la longitud de nacimiento y la altura objetivo (parental) son importantes. La influencia genética en el crecimiento de recuperación parece comenzar desde el inicio de la infancia. Para SGA niños, nacer de corto o de convertirse en corto durante los dos primeros años de vida es similar en términos de riesgo para adultos de baja estatura .,
en los años de infancia, alrededor del 10% de los niños nacidos PEG no alcanzan el crecimiento de recuperación después del segundo año de vida y permanecen cortos (≤ 2 SDs) durante la infancia, la adolescencia y la edad adulta . Se encontró que el riesgo de una estatura adulta final corta era cinco veces mayor para los niños con bajo peso y siete veces mayor para aquellos con un largo de nacimiento bajo en comparación con los niños con un tamaño de nacimiento normal. A los 20 años, los hombres y las mujeres tenían 4,50 cm y 3.,94 cm, respectivamente, más corto que los nacidos con AGA, y también han elevado los niveles de insulina y proinsulina que podrían ser marcadores de cambios tempranos en la sensibilidad a la insulina .
Los niños nacidos de PEG parecen tener efectos independientes modestos en el aprendizaje, la cognición y la atención en la adolescencia . También tienen un mayor riesgo de ser desfavorecidos psicosocialmente, menos competentes socialmente y presentan más dificultades de comportamiento debido a deficiencias del desarrollo neurocognitivo y educativo y también dificultades específicas de adaptación hacia la baja estatura ., Estos niños también presentan puntajes bajos de estado de alerta, inestabilidad del Estado de ánimo, diferencias significativas en los logros académicos y profesionales .
Los niños nacidos SGA presentan inicio temprano y rápido de la pubertad; la amplitud del estirón puberal es pequeña, y alcanzan su altura final antes que los niños nacidos con AGA. Las niñas tienen una menarquia avanzada a los 5-10 meses y los niños tienen más alteraciones genitales .,
consecuencias del síndrome del bebé pequeño o pequeño para la edad gestacional para adultos
después de los hallazgos de Barker de las fuertes asociaciones entre el BBL y la EIC, se sugirió que muchas enfermedades de la edad adulta podrían tener un origen fetal. Muchos estudios posteriores han demostrado la asociación entre LBW y un mayor riesgo de desarrollar varias enfermedades en adultos.
en 1976, Ravelli et al., han realizado un estudio de cohorte histórico de 300.000 hombres de 19 años expuestos a la hambruna holandesa de 1944-45 y examinados en la inducción militar., Han encontrado que los resultados fueron opuestos dependiendo del tiempo de exposición. Durante el último trimestre del embarazo y los primeros meses de vida, la exposición a la hambruna produjo tasas de obesidad significativamente más bajas, lo que sugiere que la privación nutricional afectó un período crítico de desarrollo para la celularidad del tejido adiposo. Durante la primera mitad del embarazo, sin embargo, la exposición resultó en tasas de obesidad significativamente más altas, consistentes con la inferencia de que la privación nutricional afectó la diferenciación de los centros hipotalámicos que regulan la ingesta de alimentos y el crecimiento .,
muchas otras condiciones han sido identificadas como un mayor riesgo de DT2 e ri con una disminución de la absorción de glucosa estimulada por insulina ; altas tasas de mortalidad por EIC ; mayor riesgo de desarrollar SM ; ECV y TH independientemente de factores genéticos, entorno familiar compartido y factores de riesgo para th en la edad adulta, incluyendo el índice de masa corporal ; dislipidemia con un perfil lipídico aterogénico y obesidad . Todos estos hallazgos se han confirmado en muchas poblaciones distintas , como en Estados Unidos , Suecia , Francia, Noruega y Finlandia ., Se encontró que la asociación entre el BBL y la DT2 es fuerte incluso después de la corrección de muchos factores de riesgo y es independiente del grado de obesidad y la frecuencia e intensidad de la actividad física .,
La evidencia epidemiológica de esta relación casual se ha extendido a muchas otras enfermedades como mayor riesgo de cáncer de mama , enfermedad renal terminal principalmente durante los primeros 14 años de vida , osteoporosis , hipotiroidismo espontáneo , asma en adultos , hipertrofia cardíaca , depresión , problemas de salud reproductiva masculina, incluyendo hipospadias, criptorquidia y cáncer testicular , cirrosis hepática , esquizofrenia en adultos , pérdida de audición en adultos , síndrome de ovario poliquístico y pubarquia precoz .,
el fenotipo que parece estar más fuertemente asociado a un mayor riesgo de enfermedades en adultos es LBW seguido de un rápido crecimiento de recuperación .
